Wat weten we over COVID-19 en trombose?

NEDERLANDSE ONDERZOEKERS OVER DE MEEST ACTUELE INZICHTEN

Verschenen in Hart & Vaat, juni 2021

Patiënten met ernstige COVID-19 krijgen vaak te maken met trombose – veel vaker dan bijvoorbeeld ernstig zieke influenzapatiënten. In Nederland is onderzoek naar COVID-19 en trombose gebundeld in de Dutch COVID & Thrombosis Coalition, met de steun van ZonMw en Trombosestichting Nederland. Alle UMC’s, veel algemene ziekenhuizen en Sanquin doen mee, naast verpleeghuizen en trombosediensten. Welke belangrijke onderzoeksvragen zijn al beantwoord en welke studies lopen nog?

Tekst: Diana de Veld

Wat doet SARS-CoV-2 specifiek met het bloedstollingssysteem?

Voor internist/viroloog prof. dr. Eric van Gorp (Viroscience, Erasmus MC) bracht SARS-CoV-2 veel verrassingen. Hij is betrokken bij werkpakketten 1 en 2 (zie kader). ‘Trombose na infectie kennen we wel: met name diep-veneuze trombose met als mogelijke complicatie een longembolie’, zegt hij. ‘Bij COVID-19 vielen de longembolieën ook als eerste op, maar die bleken eerder een gevolg van immuno-trombose: stolsels die als gevolg van de immuunrespons in het longweefsel zelf ontstonden.’ Daarnaast ontwikkelt zich op veel grotere schaal trombose dan bij influenza.
Het Viroscience-lab werkt met modellen om te analyseren wat het virus met het bloedstollingssysteem doet. ‘In diermodellen van fretten en hamsters onderzoeken we waar het virus precies hecht en wat het doet met endotheel- en epitheelcellen in de luchtwegen. In celmodellen die we al hadden voor ons onderzoek naar hemorragische koortsen kijken dr. Barry Rockx en dr. Marco Goeijenbier naar de interactie tussen endotheelcellen en SARS-CoV-2.’
De eerste resultaten komen nu beschikbaar. ‘Zo onderzochten we bij hamsters of het virus met name op endotheelcellen in de lagere luchtwegen bindt, wat de overweldigende trombose op weefselniveau in de longen zou kunnen verklaren’, zegt Van Gorp. ‘Dat bleek niet zo, maar dit sluit niet uit dat het in andere diermodellen of bij mensen anders is. Daarvoor is vervolgonderzoek nodig.’ Van Gorp correleert deze bevindingen ook aan patiëntgebonden onderzoek op de IC, waarmee zijn groep nauw samenwerkt. ‘Er was al een lopende studielijn naar virale infecties en inflammatie/hemostase bij IC-patiënten, waardoor we COVID-19-patiënten nauwgezet konden volgen met seriële bloedafnames en datamonitoring. Momenteel kijken we op patiëntniveau of we de initiatie van de stollingscascade kunnen correleren aan trombose en of we zo de kans op trombose kunnen inschatten. Dat kan helpen om groepen met een ernstig beloop vroegtijdig te identificeren en vervolgens de behandeling te personaliseren.’

Ontstaat trombose door de interactie van virus en cel, of indirect door de ontstekingsreactie die daarop volgt?

‘Die vraag is van belang voor de therapiekeuze’, zegt Van Gorp. ‘Met antivirale therapieën – die er nu nog niet zijn – kun je het eerste proces voorkomen; met ontstekingsremmers zoals dexamethason en tocilizumab het tweede.’ Aangezien die laatste medicijnen patiënten helpen, lijkt het tweede proces sowieso een belangrijke rol te spelen. ‘Maar dat sluit niet uit dat ook interactie van het virus met vaatwand- en epitheelcellen in de long tot trombosevorming kan leiden’, aldus Van Gorp.
‘Dat onderzoeken we nu.’ De viroloog verwacht rond de zomer de eerste manuscripten in te dienen. ‘En er volgt zeker nog meer. We hopen daarom op een projectverlenging zodat het onderzoeksconsortium verder kan gaan. De kans bestaat dat COVID-19 elk jaar terug blijft komen. Antwoorden zijn dus niet alleen nu van belang, maar juist ook op de langere termijn.’

Hadden COVID-19-patiënten in de tweede golf minder vaak trombose?

‘Uit onze data van acht ziekenhuizen blijkt dat niet het geval te zijn’, zegt internist-hematoloog dr. Marieke Kruip (Erasmus MC), projectleider van de Dutch COVID & Thrombosis Coalition (DCTC). ‘Wel was de sterfte aan COVID-19 bijna gehalveerd, waarschijnlijk door betere behandeling.’³ Vergeleken met influenza is de kans op trombose bij COVID-19 veel hoger, bleek uit een studie van de groep van prof. dr. Menno Huisman (LUMC).⁴ Zij vergeleken trombose bij COVID-19-patiënten in het ziekenhuis met data over influenza uit 2018. De dertig-dagen cumulatieve incidentie van trombose was hoger bij COVID-19 (25 procent) dan bij influenza (11 procent), wat vooral verklaard werd door meer veneuze trombose bij IC-patiënten met COVID-19.

Kunnen patiënten die antistolling gebruiken daarvan profiteren als ze besmet raken met SARS-CoV-2?

Onderzoekers van de DCTC voerden een indirecte studie uit met data van 20.000 trombosedienst-patiënten die vitamine K-antagonisten gebruiken vanwege atriumfibrilleren. ‘We vergeleken de oversterfte van zestigplussers in deze groep met de oversterfte onder zestigplussers in de algemene bevolking. Dat deden we zo netjes mogelijk voor een bepaalde periode tijdens de eerste COVID-golf’, zegt Kruip. ‘Als patiënten baat hebben bij de antistolling, dan zou zich dat kunnen vertalen in minder oversterfte – ook in de thuissituatie.’ Uit de voorlopige analyses bleek dat de oversterfte inderdaad lager was bij patiënten van de trombosedienst. ‘Maar dit is een associatie, niet per se een causaal verband’, benadrukt Kruip. ‘Misschien hielden patiënten van de trombosedienst zich beter aan de coronaregels. We hebben geen cijfers over besmettingen, alleen over sterfte, dus dat kunnen we niet controleren.’ In de Verenigde Staten loopt nu een gerandomiseerde studie om te kijken of patiënten met COVID-19 in de thuissituatie baat kunnen hebben bij preventieve antistolling.

Welke tromboseprofylaxe beschermt het best tegen longembolie?

DCTC werkt hiervoor samen met de CAPACITY-registratie, waarin gekeken wordt naar de impact van COVID-19 bij hart- en vaatpatiënten. Deze onderzoeksgroep neemt longembolie mee als uitkomstmaat. ‘We kijken op ziekenhuisniveau naar de protocollen voor tromboseprofylaxe en proberen die te correleren aan het optreden van longembolieën en mortaliteit in die ziekenhuizen. Weliswaar verscheen er in april vorig jaar een leidraad voor tromboseprofylaxe bij COVID-19, maar elk ziekenhuis interpreteert die toch net iets anders’, legt Kruip uit. De resultaten zullen naar verwachting binnenkort beschikbaar komen.

Verbetert de prognose van opgenomen COVID-19-patiënten door therapeutische doses antistolling, los van de aanwezigheid van trombose of longembolieën?

Voor deze onderzoeksvraag werkt DCTC samen met het Nederlandse REMAP-CAP-platform, dat na de Mexicaanse griep in 2014 werd opgetuigd om snel gerandomiseerde studies uit te kunnen voeren. ‘Wij zijn nauw betrokken bij internationale trials naar therapeutische doses antistolling bij COVID-19-patiënten op verpleegafdelingen en IC’s’, vertelt internist vasculaire geneeskunde prof. dr. Saskia Middeldorp (Radboudumc). ‘Ook in Nederland deden ziekenhuizen mee aan het antistollingsdomein van de REMAP-CAP trial. Voor IC-patiënten bleek dat overleving en tijd aan de beademing door de therapeutische antistolling niet verbeterden. Zij kregen wél wat minder tromboses, maar dat was in deze studie geen primaire uitkomstmaat.’ De studie is al gepubliceerd op een preprint-server, maar nog niet peer reviewed.⁵ Dat laatste geldt ook voor de studie op verpleegafdelingen. ‘Deze resultaten wijzen erop dat therapeutische antistolling kan voorkómen dat afdelingspatiënten verslechteren en naar de IC moeten’, zegt Middeldorp. ‘Maar we moeten daar nog wel een slag om de arm houden.’ De onderzoekers zijn benieuwd naar de uitkomsten van de internationale RAPID trial naar therapeutisch heparine bij COVID-19-patiënten op verpleegafdelingen. ‘Over een aantal maanden moeten de uitkomsten van deze en vergelijkbare trials uitsluitsel bieden’, verwacht Middeldorp. ‘Het is alsof we in een diep zwembad vol data springen. Die moeten we eerst goed analyseren alvorens we de klinische praktijk kunnen verbeteren.’ Kruip herkent dat gevoel. ‘Er zingt veel rond, er wordt veel gesubmit, maar er is nog maar heel weinig peer reviewed gepubliceerd. Eigenlijk alleen de internationale INSPIRATION trial, die profylactische en intermediaire doses antistolling op de IC vergeleek.’ Deze studie liet zien dat de intermediaire dosis op de IC geen meerwaarde biedt. ‘Maar je kunt daar je bedenkingen bij hebben’, vindt Middeldorp. ‘Het onderzoek is uitgevoerd in ziekenhuizen in Iran, waar de IC-populatie heel anders is dan de onze – zo werd bijvoorbeeld niet iedereen beademd.
Opvallend is ook dat slechts 3 procent van de IC-patiënten in de INSPIRATION trial trombose had. Je kunt je dan afvragen: hoe goed is de diagnostiek?’ Kruip: ‘Dit is een terugkerende discussie die het moeilijk maakt om studies te interpreteren: hoe goed kijk je naar trombose, welke technieken gebruik je en hoe vaak? Zeker bij IC-patiënten kost het veel moeite om trombose- en longemboliediagnostiek uit te voeren, waardoor het in sommige situaties niet haalbaar is.’

Is het herstel anders bij COVID-19-patiënten met of zonder trombose?

Dr. Erik Klok, internist vasculaire geneeskunde bij het LUMC, is bezig om met zoveel mogelijk ziekenhuizen, waaronder alle UMC’s, te kijken hoe de follow-up-data van patiënten na COVID-19 vergeleken kunnen worden. ‘Er is wel een landelijke leidraad, maar iedereen doet het toch weer een beetje anders’, verklaart Kruip. ‘Data over de invloed van trombose op het herstel zijn er nog niet, maar hier wordt hard aan getrokken. We zitten als dokters en maatschappij absoluut te wachten op meer kennis over nazorg.’

---

DUTCH COVID & THROMBOSIS COALITION

Onderzoek wordt gedaan in vijf werkpakketten:

1. in vivo pathogenesis
2. in vitro pathogenesis
3. voorkomen en behandelen
4. biomarkers en predictie
5. langetermijngevolgen

Meer informatie over de opzet en deelnemers, en alle publicaties, vindt u op www.dutchcovidandthrombosiscoalition.com

---

WAT DOET COVID-19 MET DE BLOEDPLAATJESFUNCTIE?

Bij patiënten die besmet waren met Sars-CoV-2 én trombose hadden, bleken daarna de bloedplaatjes minder actief. Dit liet onderzoek van medisch bioloog dr. Coen Maas (UMC Utrecht) zien.¹ Hij zoekt nu uit hoe dit geïnterpreteerd moet worden. Is het gunstig voor patiënten? En is dit verschijnsel specifiek voor COVID-19 of zie je het vaker na trombose? Ook de groep van biochemicus dr. Henri Spronk (Universiteit van Maastricht) voert laboratoriumonderzoek uit naar COVID-19 en trombose. Zij hebben globale stollingstesten aangepast en gevalideerd, zodat deze gebruikt kunnen worden bij patiënten met COVID-19.²

---

TROMBOSE NA VACCINATIE

Behalve COVID-19 zelf blijken ook sommige vaccins trombose als zeer zeldzame bijwerking te hebben, vergezeld door trombocytopenie. Het ontstaansmechanisme lijkt anders. ‘Die tromboses ontstaan meestal op bijzondere locaties’, licht Kruip toe. ‘We zien met name veneuze cerebrale (sinus)trombose, terwijl we bij COVID-19 vooral veel trombose in de longen en ook wel de benen zien. Daarnaast zien we over het algemeen geen trombocytopenie bij COVID-19.’ De zeldzaamheid van de complicatie maakt Nederlands onderzoek lastig, al is Van Gorp er bij Viroscience wel mee gestart.
‘Wij tromboseonderzoekers en clinici zitten heel dicht op het vuur’, zegt Middeldorp. ‘Er is een clubje mensen dat zeer laagdrempelig overlegt, ook buiten kantooruren. Al twee dagen na de eerste berichten ging er een alert naar alle internisten. Binnen enkele weken hadden we een Nederlandse leidraad opgesteld, met inbreng van alle relevante partijen.⁶ Verder krijg ik, net als Marieke, bijna realtime alle Lareb-meldingen van trombose en trombocytopenie na vaccinatie binnen.’
Ook Lareb zit er bovenop. Middeldorp: ‘Als wij bijvoorbeeld de vragenlijst voor melders willen aanpassen, dan is dat de volgende dag geregeld. Door onze proactieve houding hebben we de prognose van mensen met deze bijwerking nu al verbeterd. We herkennen en behandelen sneller.’ Kruip: ‘Voor artsen is het goed om te weten dat er bij verdenking op deze complicatie altijd iemand in het eigen ziekenhuis of in het nabije UMC is die helemaal up-to-date is. We informeren elkaar rechtstreeks, waardoor alle centra hetzelfde kennisniveau hebben. Verder laten we al het labonderzoek bij Sanquin uitvoeren, zodat de uitslagen eenduidig zijn.’
De grootschalige vaccinatiecampagnes riepen bij de trombosediensten de vraag op: raakt de antistolling van patiënten ontregeld door de intramusculaire coronavaccinatie? ‘Een terechte vraag, want patiënten kunnen koorts krijgen en dat kan de INR-waarde verhogen’, merkt Kruip op. Samen met drie trombosediensten volgde de DCTC daarom duizend patiënten na hun eerste en tweede vaccinatie.
‘De voorlopige analyse na de eerste toediening van het Pfizer-vaccin toont dat een kleine deel van de patiënten na de vaccinatie een te hoge of te lage INR heeft. Na de tweede vaccinatie zien we dat minder optreden.’ Deze bevindingen zijn heel welkom. ‘Het uitvoeren van extra INR-bepalingen leidde tot enorm veel extra werk’, licht Kruip toe. ‘Als de definitieve analyses er zijn, kan met de Federatie van Nederlandse Trombosediensten besproken worden of de extra INR-metingen nog nodig zijn.’

Prof. dr. E.C.M. (Eric) van Gorp is internist-infectioloog en viroloog aan het Erasmus MC. Hij is hoofd van de klinische werkgroep Exotische Virusinfecties (EVI) binnen de afdeling Viroscience. Hij onderzoekt onder meer de inflammatie- en hemostasereactie bij virusinfecties. Dat doet hij zowel voor de hemorragische koortsen ebola, dengue en het hantavirus die tot bloedingen leiden als voor infectieziekten die juist eerder trombose veroorzaken, zoals influenza en hiv.

Prof. dr. S. (Saskia) Middeldorp is internist vasculaire geneeskunde en sinds 1 januari 2021 hoogleraar en afdelingshoofd aan het Radboudumc. Daarvoor was ze hoogleraar Inwendige Geneeskunde, in het bijzonder Trombose en Hemostase, bij Amsterdam UMC.

Dr. M.J.H.A. (Marieke) Kruip is internist-hematoloog aan het Erasmus MC en projectleider van de Dutch COVID & Thrombosis Coalition (DCTC). Sinds december 2020 is ze voorzitter van de Federatie van Nederlandse Trombosediensten.