Waarom pijn soms chronisch wordt

Iedereen heeft wel eens pijn. Dat is maar goed ook: pijn is een nuttig waarschuwingssignaal. Maar als pijnklachten blijven voortduren nadat de oorspronkelijke oorzaak verdwenen is, wordt het een heel ander verhaal. Onderzoeker Hanneke Willemen (UMC Utrecht) ontdekte onder meer dat mitochondriën, de energiefabrieken van de cel, een rol spelen bij de omschakeling van acute naar chronische pijn.

Ongeveer een op de vijf Nederlanders lijdt aan chronische pijn. ‘Dat is meer dan het aantal patiënten met kanker, diabetes en hartziekten bij elkaar’, zegt moleculair bioloog dr. Hanneke Willemen (UMC Utrecht). ‘Ook de kosten die gepaard gaan met  chronische pijn liggen erg hoog: in sommige landen tot wel 3-10% van het bruto nationaal product. Denk niet alleen aan medicatie, maar bijvoorbeeld ook aan verloren arbeidskapitaal. Het is onbegrijpelijk dat er zo weinig aandacht is voor dit onderwerp, waar bovendien nog maar weinig over bekend is’, vindt ze.

Van acuut naar chronisch

Als onderzoeker probeert Willemen te ontrafelen hoe acute pijn overgaat in chronische pijn, en waarom dat bij de één wel gebeurt en bij de ander niet. ‘Pijn is normaal en zelfs noodzakelijk: het is een signaal dat je bijvoorbeeld je hand moet terugtrekken van een hete pan, of rustig aan moet doen na overbelasting’, vertelt ze. ‘Maar als de pijn blijft voortduren nadat de oorzaak verdwenen is – je kapotte knie is al vervangen of je ontsteking is genezen, maar je voelt nog steeds pijn – dan is die chronische pijn een op zichzelf staand iets geworden. Wij denken dat veranderingen in het zenuwstelsel daar een rol bij spelen.’

Link met mitochondriën

Tijdens haar eerdere promotieonderzoek ontdekte Willemen dat mensen met een verandering in een bepaald gen – FAM173B – 30% meer kans hebben op chronische pijn. ‘Dat wekte mijn interesse: wat doet dat gen precies, welke rol speelt het bij chronische pijn? Kunnen we het als aanknopingspunt gebruiken voor behandeling?’ In de literatuur bleek er echter niets over het gen te vinden. ‘Daarom doken we zelf het lab in. We stelden vast dat het FAM173B-eiwit in de mitochondriën zit – dat zijn de energiefabrieken van de cel’, vertelt Willemen. ‘Onze volgende vraag was: wat is dan de link tussen mitochondriën en chronische pijn? Daar heb ik mijn Veni-aanvraag op geschreven.’

Complexe zenuwcellen

Tijdens het voorbereidend onderzoek kwam Willemen tot nieuwe inzichten. ‘De meeste cellen in ons lichaam kunnen zich vernieuwen, maar met onze zenuwcellen moeten we het ons hele leven doen. Daar komt bij dat ze heel lang kunnen zijn: als jij je teen stoot, dan reist het pijnsignaal via één zenuwcel van meer dan een meter lang naar je wervelkolom. Niet gek dus dat een haperende energiehuishouding voor problemen zorgt. Er is dan bijvoorbeeld te weinig energie om te herstellen van een ontsteking of beschadiging.’

Immuuncellen doneren mitochondriën

Tijdens haar Veni-project stelde Willemen vast dat een ontsteking de mitochondriën in zenuwcellen aantast. ‘Tijdens de piek van ontstekingspijn zien we minder mitochondriale activiteit in zenuwcellen, maar de mitochondriën worden weer actiever als de pijn normaliseert. Op dat moment blijken er bovendien immuuncellen naar de zenuwcellen te gaan. Die immuuncellen – om precies te zijn: macrofagen – doneren vervolgens mitochondriën aan de zenuwcellen! Deze bevinding versterkt mijn hypothese dat goed functionerende mitochondriën in het zenuwstelsel heel belangrijk zijn voor het dempen van pijn.’ De onderzoekers publiceerden hun resultaten in Neuron.

Nieuwe medicatie?

Ook andere studies die Willemen uitvoerde, steunen haar hypothese. ‘Zo bleek dat het remmen van FAM173B ervoor zorgt dat mitochondriën niet overactief raken’, licht ze toe. ‘Ze produceren dan minder schadelijke stoffen, wat het ontstaan van chronische pijn voorkomt.’ De onderzoeker keek ook naar stofwisselingsproducten (metabolieten) in zenuwcellen. ‘Die bleken te veranderen door een ontsteking, maar ook door het verhogen van FAM173B in zenuwcellen.’ Deze inzichten in metabolieten zouden tot nieuwe behandelopties kunnen leiden. ‘Als we muizen een bepaalde metaboliet toedienen, blijken we chronische pijn bij hen te kunnen voorkomen of behandelen. Het is interessant om hier verder onderzoek naar te doen, want patiënten met chronische pijn zijn nu moeilijk te behandelen’, verklaart Willemen. ‘Pijnstillers werken vaak slecht, geven bijwerkingen en zijn verslavend – denk aan de opioïdencrisis. We moeten dus toe naar een nieuwe, veilige manier om chronische pijn te dempen of voorkomen.’

Snel de markt op

Willemen wil in hersenruggenmergvloeistof (liquor) gaan speuren naar metabolietveranderingen die misschien kunnen voorspellen of iemand meer kans heeft op chronische pijn. ‘Zo ja, dan zou je bijvoorbeeld medicatie kunnen geven bij een operatie om te voorkomen dat iemand chronische pijn ontwikkelt.’ Mogelijk zou de eerdere genoemde metaboliet daarvoor geschikt zijn. ‘Deze metaboliet is voor andere doeleinden al getest bij mensen en veilig bevonden. Dat betekent dat het middel eventueel snel de markt op kan.’

Clusters van patiënten

Tijdens haar Veni-project verkreeg Willemen een subsidie voor verder onderzoek naar chronische pijn bij het Center for Unusual Collaborations (CUCo). Dit samenwerkingsverband van UMC Utrecht, Universiteit Utrecht, TU Eindhoven en Wageningen University & Research brengt onderzoekers van divers pluimage bij elkaar. ‘Ik werk in een team met tien onderzoekers: van psycholoog en lifestyle-expert tot dierenarts en materiaalkundige’, vertelt ze. Ze noemt een paar voorbeelden van hun interdisciplinaire onderzoek. ‘We hebben allerlei data van pijnpatiënten van het UMC Utrecht in de computer gestopt om te zoeken naar patiëntenclusters. We vonden drie clusters met verschillende psychologische en sociodemografische kenmerken. Opvallend was dat de clusters onafhankelijk bleken van de diagnose, zoals artrose, of pijn na een virusinfectie. Ook dat wijst erop dat chronische pijn iets op zichzelf staands is geworden. Mogelijk zou je de behandeling beter kunnen laten afhangen van de cluster waarbinnen de patiënt valt dan van de specifieke diagnose.’

Superinteressante samenwerking

Bij een ander CUCo-onderzoek speelt de dierenarts een centrale rol. ‘Artrose komt ook veel voor bij paarden en honden’, zegt Willemen. ‘We zoeken nu uit of daar dezelfde genen een rol spelen als bij mensen met chronische pijn door artrose.’ Het klinkt heel inspirerend, zo’n multidisciplinair team! ‘Klopt, maar in het begin was het lastiger dan verwacht. We spraken echt een andere “onderzoekstaal”’, merkt Willemen op. ‘Nu we elkaar goed begrijpen, maakt de onverwachte combinatie van mensen en disciplines de samenwerking juist superinteressant. Samen hopen we een deel van de chronisch-pijn-puzzel op te lossen.

Verschenen op NWO.nl