MEER ONDERZOEK NODIG NAAR GEPERSONALISEERDE BEHANDELING
De ziekte van Von Willebrand (VWZ) is de meest voorkomende erfelijke bloedingsziekte. Toch is er nog veel onbekend over deze ziekte. Hoe vaak treden bloedingen op, welke verschillende oorzaken zijn er en wat is de optimale behandeling?
Tekst: Diana de Veld
Lang niet alle patiënten met VWZ zijn op dit moment gediagnosticeerd. ‘Door meer bekendheid verwijzen huisartsen en andere specialisten de laatste jaren wel meer patiënten’, zegt internist-hematoloog prof. dr. Frank Leebeek van het Erasmus MC. ‘Toch is er nog veel onwetendheid. We zien regelmatig vrouwen die al jaren kampen met zware menstruaties zonder dat aan VWZ is gedacht. Pas zag ik nog een man die tot acht keer toe opnieuw aan zijn neus was geopereerd, omdat het maar bleef bloeden. Die kwam er pas op middelbare leeftijd achter dat hij VWZ had.’
Vrouwelijke patiënten minder snel herkend
Hoewel vooral de milde vorm (zie kader onderaan pagina) vaak onopgemerkt blijft, kunnen ook ernstigere vormen lang miskend worden. ‘Dat zou je niet verwachten, want patiënten hebben VWZ vanaf hun geboorte en het is vaak in de familie bekend.’ Regelmatig zitten er jaren tussen de eerste bloedingsproblemen en de diagnose. ‘Dit jaar publiceerden we een onderzoek naar erfelijke bloedingsziekten anders dan hemofilie waaruit blijkt dat de tijd tussen de eerste bloedingsproblemen en uiteindelijke diagnose bij mannen gemiddeld zes jaar is en bij vrouwen zelfs elf jaar.’
Zware menstruaties
De menstruatie geeft bij patiënten met VWZ vaak veel klachten. Gelukkig komt er de laatste jaren meer aandacht voor vrouwspecifieke bloedingen bij VWD. ‘Binnen de WiN-studie doen wij er onderzoek naar en proberen huisartsen en gynaecologen beter voor te lichten’, zegt Leebeek. ‘Te vaak krijgen meisjes te horen dat hun menstruatieklachten hormonaal zijn. Als ze überhaupt al aan de bel trekken, want vaak denken ze dat het zo hoort – misschien heeft hun moeder ook VWZ en vindt zij het normaal.’ Opvallend is dat vrouwen zo’n 70 procent uit van de totale patiëntenpopulatie uitmaken. ‘Zij krijgen alsnog vaker de juiste diagnose, juist door die vrouwspecifieke bloedingen rond menstruatie en ook na een bevalling.’ In het Erasmus MC houden een gynaecoloog, kinderhematoloog en een internist-hematoloog een speciaal spreekuur voor vrouwen van 12 tot 25 jaar met fors menstrueel bloedverlies. ‘Ook daar komt regelmatig VWZ aan het licht. We kunnen dan een juiste behandeling geven.’
Behandelopties
Patiënten met de milde vorm van VWZ krijgen meestal bij een bloeding of voorafgaand aan een ingreep desmopressine, dat VWF in het bloed verhoogt. ‘Toedienen kan via een neusspray, onderhuids of intraveneus. Sommige patiënten reageren er heel goed op, anderen niet’, zegt Leebeek. De WiN-studie onderzocht welke factoren dat bepalen. ‘We hebben nu bij de helft van de patiënten genetische analyses gedaan en dan blijkt de respons op desmopressine sterk af te hangen van de mutatie. Daarnaast vonden wij bij 30 procent van de patiënten met milde VWZ géén mutatie in het VWF-gen. Interessant is dat deze patiënten veel beter reageren op desmopressine.
Patiënten met een ernstigere vorm van VWZ zijn vrijwel allemaal onder behandeling bij een van de negen hemofiliebehandelcentra, waar zij worden behandeld met stollingsfactorconcentraten. Meestal krijgen ze alleen een behandeling wanneer er een bloeding optreedt of voor een ingreep of operatie ter voorkoming van een bloeding. ‘Er zijn ook VWZ-patiënten die zo vaak bloedingen krijgen dat ze getraind worden om zichzelf thuis stollingsfactoren toe te dienen. Dat doen ze dan profylactisch, twee of drie keer per week.’ Tot voor kort werden hiervoor altijd concentraten bereid uit plasma gebruikt, sinds enkele jaren is ook recombinant VWF beschikbaar. ‘Wij doen mee aan internationale studies naar de optimale behandeling daarmee – bij de behandeling van bloedingen, maar ook als langdurige profylaxe bij ernstige VWZ.’
Grootschalig Nederlands onderzoek
Leebeek is hoofdonderzoeker van de WiN-studie, die in 2007 startte en waarvoor destijds alle patiënten van de hemofiliebehandelcentra benaderd zijn. ‘De bereidheid om mee te werken was erg hoog en daardoor werd het de grootste studie wereldwijd: we includeerden meer dan 800 patiënten’, vertelt hij. ‘Van hen verzamelden we bloed en DNA en we namen uitgebreide vragenlijsten af.’ De studie, waarop al meerdere onderzoekers promoveerden, leverde veel kennis en publicaties op. ‘We gebruiken de data nog steeds en de WiN-studie heeft ook meer fundamenteel onderzoek mogelijk gemaakt. Zo kweken wij endotheelcellen die we isoleren uit bloed van patiënten met nieuwgevonden mutaties in het VWF-gen. Zo onderzoeken we waarom deze patiënten VWZ hebben. Daarnaast onderzoekt Ruben Bierings in ons hematologie researchlaboratorium in patiënten die géén mutatie in het gen voor VWF hebben.’
Minder infarcten
De WiN-studie kon een al langer bestaand vermoeden eindelijk bevestigen: VWD-patiënten krijgen minder vaak een hart- of herseninfarct dan de algemene bevolking. ‘Hun kans is de helft ten opzichte van de algemene bevolking’, licht Leebeek toe. Is dit voordeel van VWZ een overweging bij de behandeling? ‘Nee, de meeste patiënten krijgen alleen medicijnen bij een bloeding of voor een operatie. En zelfs bij profylactisch gebruik blijven de waarden van Von Willebrand-factor laag.’
Vervolgstudie
Inmiddels loopt de inclusie voor de WiN-pro-studie, met een nog grotere groep patiënten. Zij zullen via een elektronisch systeem aangeven wanneer ze bloedingen ontwikkelen en welke behandeling ze krijgen. ‘Prospectief onderzoek geeft betere inschattingen dan terugkijken in het verleden’, verklaart de hematoloog. WiN-pro zal zich richten op alle mogelijke aspecten van VWD, zoals kwaliteit van leven en ziektelast, aantal en type bloedingen, werkzaamheid van de behandeling en genetica. ‘We willen bij onze 800 mensen uit de eerste WiN-studie ook een tweede bloedafname na 10 jaar realiseren’, merkt Leebeek op. ‘Er zijn kleine studies verricht die suggereren dat bij type 1 VWZ VWF-spiegels in het bloed met de leeftijd toenemen, maar dat is nooit netjes in een grote groep onderzocht.’
Gepersonaliseerd behandelen
Omdat patiënten met VWD onderling zo sterk verschillen, is er behoefte aan meer gepersonaliseerd behandelen. De toediening van de stollingsfactoren kan per persoon verschillen. ‘Vroeger behandelden wij op basis van lichaamsgewicht, inmiddels bestuderen wij binnen de To-WiN studie in samenwerking met dr. Marjon Cnossen of sturing op basis van farmacokinetiek mogelijk en beter is. Dit komt ten goede aan zowel patiëntveiligheid als doelmatigheid.’
Daarnaast loopt er onderzoek naar nieuwe behandelingen. ‘We hebben hiervoor met een Nederlands consortium subsidie gekregen van NWO’, vertelt Leebeek. ‘Zo werken we aan gentherapie voor type 3 VWZ. Daarmee zou je het probleem in één keer oplossen. Voor hemofilie is gentherapie al ver in ontwikkeling en goed werkzaam in klinische studies; voor VWD is gentherapie niet eerder onderzocht.
Richtlijn
Recent verscheen een nieuwe richtlijn voor de ziekte van Von Willebrand. ‘Dit is een van de eerste richtlijnen wereldwijd’, zegt Leebeek, die er samen met dr. Jeroen Eikenboom (LUMC) aan meewerkte. ‘Er waren wel behandelrichtlijnen, maar niet gebaseerd op systematische bewijsvoering. Dat is deze richtlijn wél.’ Tegelijk viel het met die bewijsvoering nogal tegen. ‘We formuleerden tien onderzoeksvragen, bijvoorbeeld: is het zinvol om profylaxe te geven bij patiënten met veel bloedingen? Daar bleken dan maar enkele studies over te bestaan, en geen enkele goed gerandomiseerde studie.’ Voor elke aanbeveling die de richtlijn doet, is de bewijskracht helaas laag. ‘Wat er eens te meer op wijst dat er nog veel wetenschappelijk onderzoek nodig is op het gebied van VWZ’, besluit Leebeek.
VON WILLEBRAND EN ONCOLOGIE
Van Willebrand-factor speelt niet alleen een rol bij hemostase maar ook bij onder meer ontstekingen, angiogenese en kanker. ‘Een laag VWF versterkt angiogenese’, zegt Leebeek. ‘Dat uit zich bij patiënten met VWZ in meer darmbloedingen door angiodysplasieën – dus als secundair gevolg. Andere onderzoeken suggereren dat toename van VWF door binding van bloedplaatjes en tumorcellen de kans op metastasen bij patiënten met kanker verhoogt.’ Andersom kan verworven Von Willebrand soms juist een gevolg zijn van zowel solide als hematologische tumoren. De oorzaak voor het tekort ligt dan mogelijk in verhoogd verbruik, verhoogde klaring of antistoffen tegen VWF. ‘Het is in ieder geval goed om bij patiënten die op latere leeftijd opeens last krijgen van bloedingen en blauwe plekken, te denken aan een verworven VWZ door een (hemato-)oncologische oorzaak’, adviseert Leebeek.
Varianten van Von Willebrand
De ziekte van Von Willebrand (VWD) is een van de meest voorkomende bloedingsziekten. Mannen en vrouwen worden even vaak getroffen. De meest voorkomende variant (75%) is type 1, waarbij Von Willebrand-factor (VWF) meestal licht verlaagd is. De bloedingsneiging is meestal mild. Ongeveer 20% van de patiënten heeft type 2; zij maken een afwijkende, minder goed werkzame Von Willebrand-factor aan. Dit resulteert in vaker bloeden en ook ernstiger bloedingen. De ernstigste variant, type 3, is zeldzaam. Bij deze patiënten ontbreekt Von Willebrand-factor in zijn geheel.
Internist-hematoloog prof. dr. F.W.G. Leebeek studeerde geneeskunde in Rotterdam, waar hij ook werd opgeleid en promoveerde. In 2007 werd hij hoogleraar met als leeropdracht hematologie, in het bijzonder hemostase en trombose. Sinds 2017 is Leebeek afdelingshoofd Hematologie van het Erasmus MC.
Dit artikel verscheen eerder in Hemato-oncologie, september 2021