Lp(a) is een relatief onbekende, genetisch bepaalde risicofactor voor hart- en vaatziekten. Nu er medicijnen tegen Lp(a) in ontwikkeling zijn, wordt het hoog tijd dat cardiologen Lp(a) gaan meten bij hun patiënten, vindt cardioloog dr. Saloua El Messaoudi.
tekst: Diana de Veld
Bij een hoog cholesterol denken zowel artsen als patiënten direct aan LDL-cholesterol, het “slechte” cholesterol. ‘Dat is waar we ons in de dagelijkse praktijk op richten’, vertelt beeldvormend cardioloog dr. Saloua El Messaoudi. ‘De richtlijnen stellen heel duidelijke targets die we moeten halen na een hartinfarct of voor primaire preventie’. Van lipoproteïne(a) oftewel Lp(a) hebben echter maar weinig mensen gehoord. Lp(a) is een bijzondere en risicovolle vorm van cholesterol. Hoewel het qua structuur sterk lijkt op LDL-cholesterol, onderscheidt Lp(a) zich door de aanwezigheid van een extra eiwitstructuur, het apolipoproteine(a), dat via een disulfidebrug gekoppeld is aan apoB100. Door deze “staart” hecht Lp(a) zich makkelijker aan beschadigde vaatwanden en belemmert het de afbraak van bloedstolsels, wat het risico op hart- en vaatziekten sterk verhoogt.’
Lp(a) is een onafhankelijke, genetisch bepaalde risicofactor voor atherosclerotische hart- en vaatziekten (ASCVD) en aortaklepstenose. Het risico neemt gradueel toe naarmate de Lp(a) concentratie stijgt, zonder duidelijke drempelwaarde. Vanaf ongeveer 50 mg/dl (≈ 125 nmol/l) wordt het risico klinisch relevant. Bij waarden boven 75 mg/dl (> 180 nmol/L) is sprake van een hoog risico, en bij waarden boven 100 mg/dl (> 250 nmol/) van een zeer hoog risico. Vanaf 50 mg/dl is het risico op een myocardinfarct ongeveer 50 procent verhoogd, stijgt het risico op een herseninfarct met 40 tot 60 procent, en is het risico op perifeer vaatlijden zelfs verdubbeld. Bij zeer hoge Lp(a)-waarden (>90ste percentiel) neemt ook het risico op hartfalen toe met circa 30-40 procent.
Genetisch bepaald
Een verhoogd Lp(a) blijkt zoals gezegd genetisch bepaald. Zo’n 20 procent van de Nederlanders heeft verhoogde waarden, bijna altijd zonder dat zelf te weten. ‘Bij 90 procent zit het in de familie, in de overige gevallen gaat het waarschijnlijk om spontane mutaties.’ Een verhoogd Lp(a) staat vanaf je geboorte vast. ‘Leefstijl heeft er vrijwel geen invloed op’, weet El Messaoudi. De overerving is dominant bepaald. ‘Dus als een van je ouders verhoogd Lp(a) heeft, dan is de kans voor jou 50 procent. Overigens bestaat er binnen aangedane families wel behoorlijk wat variatie: het ene familielid kan torenhoge Lp(a)-niveaus hebben, terwijl het bij de ander maar om een lichte verhoging gaat. Hoe dat komt, weten we nog niet. Wel is duidelijk dat meerdere genen een rol spelen.’
Hoewel Lp(a) al decennia bekend is in wetenschappelijke kringen, bleef het onderwerp relatief onderbelicht. ‘Simpelweg omdat we er tot voor kort niets mee konden’, zegt El Messaoudi. ‘Je kunt Lp(a) wel meten, maar waarom zou je dat doen als je geen behandeling kunt aanbieden? Je belast iemand er alleen maar mee en het kan misschien problemen geven als je bijvoorbeeld een verzekering wilt afsluiten, is een veelgehoorde afweging.’ Deze houding lijkt wel te veranderen. De nieuwste Europese preventierichtlijn adviseert om bij iedereen minstens één keer in het leven Lp(a) te meten. Vooral bij mensen met vroege hart- en vaatziekten in de familie lijkt dit zinvol. ‘Lp(a) past eigenlijk perfect binnen de gebruikelijke cardiovasculaire risicostratificatie. Als mensen een verhoogd Lp(a) hebben, kan dat zowel hen als hun dokter extra motiveren om in ieder geval andere risicofactoren waar ze wél invloed op hebben, te minimaliseren.’
Nieuwe hoop
Inmiddels is er een sterk argument bijgekomen om Lp(a) routinematig te bepalen: de ontwikkeling van veelbelovende geneesmiddelen die specifiek gericht zijn op het verlagen van Lp(a). Deze nieuwe klasse therapieën maakt gebruik van antisense-technologie en RNA-interferentie (RNAi). Antisense-oligonucleotiden (ASO’s) binden zich gericht aan het messenger-RNA (mRNA) dat codeert voor apolipoproteine(a), waardoor de productie van Lp(a) in de lever wordt geremd. RNAi-therapieën, zoals small interfering RNA (siRNA), breken dit mRNA specifiek af, wat eveneens leidt tot een sterke en langdurige verlaging van de Lp(a)-concentratie. Beide technologieën laten in klinische studies indrukwekkende resultaten zien, met Lp(a)-verlagingen tot wel 80-90 procent. Hoewel deze middelen zich nog in fase 3 van klinische ontwikkeling bevinden, bieden ze voor patiënten met een verhoogd Lp(a) een veelbelovende nieuwe therapeutische optie.
Meet bij iedereen tenminste één keer in het leven Lp(a)
De nieuwe RNA-gebaseerde therapieën tegen Lp(a) worden toegediend via subcutane injecties. Door de lange werkingsduur volstaan toedieningsschema’s met een lage frequentie, variërend van eens per maand of per zes maanden tot zelfs jaarlijks. ‘Omdat de medicijnen zich zo specifiek op apo(a) richten, zijn er nauwelijks bijwerkingen’, vertelt El Messaoudi. ‘Wel zijn er aanwijzingen dat extreem lage Lp(a)-waarden mogelijk geassocieerd kunnen zijn met een verhoogd risico op het ontwikkelen van type 2 diabetes. Deze observatie is echter gebaseerd op beperkte gegevens en vereist nog verder onderzoek.’
Verschillende Nederlandse ziekenhuizen nemen ook deel aan deze Lp(a)-studies. ‘We zien veel belangstelling van patiënten’, zegt El Messaoudi. ‘Vooral mensen met kinderen willen graag bijdragen aan onderzoek dat niet alleen henzelf, maar ook de volgende generatie kan helpen.’ Voor sommige lopende studies naar Lp(a)-verlagende therapieën is de inclusie inmiddels afgerond, terwijl andere nog openstaan voor nieuwe deelnemers. Wat opvalt, is dat sommige onderzoeken zich niet alleen richten op patiënten na een doorgemaakt hart of herseninfarct (secundaire preventie), maar ook op mensen die nog geen cardiovasculaire gebeurtenissen hebben doorgemaakt maar wel een sterk verhoogde Lp(a) concentratie hebben (primaire preventie). ‘Uiteindelijk is primaire preventie het belangrijkste doel’, stelt de cardioloog. ‘Het is logischer om het risico aan te pakken vóórdat zich ernstige gebeurtenissen zoals een hartinfarct voordoen. Zeker wanneer bekend is dat iemand tot een hoog risicogroep behoort.’
Ontstekingsremmers
Ondertussen gaat het onderzoek door. In het Radboudumc begeleidt El Messaoudi promovendi die zich onder andere richten op de relatie tussen Lp(a), ontsteking en hart- en vaatziekten. ‘Lp(a) transporteert geoxideerde fosfolipiden, die een ontstekingsreactie in de vaatwand kunnen veroorzaken. Dit bevordert de ontwikkeling van atherosclerotische plaques, versnelt verkalkingsprocessen en draagt zo bij aan het ontstaan van infarcten en aortaklepstenose.’ Met PET en CT-scans onderzoekt haar team de rol van ontsteking bij vaat- en klepziekte. ‘Daarnaast willen we begrijpen waarom sommige mensen met extreem hoge Lp(a)-waarden toch geen schade ontwikkelen. Zijn er bepaalde beschermende factoren? Zouden ontstekingsremmers ook een plaats kunnen hebben in de behandeling? Voor dit meer fundamentele onderzoek werk ik samen met mijn collega prof. dr. Niels Riksen, vasculair internist.’
De grote fase 3-studies zullen binnen enkele jaren met resultaten komen. ‘Dan weten we of Lp(a)-verlaging echt leidt tot een reductie van majeure cardiovasculaire events (MACE). Als de vlag uit kan, moeten we klaarstaan met een plan voor screening en behandeling. Ik zou daarom willen dat artsen nu al Lp(a) meten, zodat ze straks weten welke patiënten in aanmerking komen voor behandeling.’ Als deze behandelingen zorgen voor preventie van cardiovasculaire incidenten, dan geeft dat een betere kwaliteit van leven voor patiënten en kunnen we bijvoorbeeld dure ziekenhuisopnames voorkomen.’
Verschenen in De Cardioloog – special Hart & Vaat, juni 2025