Baby’s met acute lymfatische leukemie en een KMT2A-herschikking krijgen standaard intensieve chemotherapie volgens het Interfant-protocol. Onderzoekers van het Prinses Máxima Centrum voor kinderoncologie laten zien dat toevoegen van immuuntherapie met blinatumomab aan het behandelschema de tweejaarsoverleving verhoogt van 63% naar 93%. Ze publiceerden hierover in The New England Journal of Medicine.
Tekst: Diana de Veld
Acute lymfatische leukemie (ALL) bij kinderen jonger dan 1 jaar is zeldzaam; in Nederland gaat het om gemiddeld vier kinderen per jaar. “Driekwart van deze kinderen heeft een KMT2A-herschikking, waardoor het een zeer agressieve vorm van leukemie is. 90% van de recidieven vindt plaats tijdens de twee jaar durende behandeling”, vertelt kinderoncoloog dr. Inge van der Sluis (Prinses Máxima Centrum voor kinderoncologie). “Deze patiënten werden standaard behandeld volgens het Interfant06-protocol met intensieve chemotherapie, en voor hoog-risico-patiënten ook een stamceltransplantatie. Met deze behandeling is ongeveer 63% van de baby’s na twee jaar nog in leven.”
Hogere overleving
Onderzoekers van het Prinses Máxima Centrum onderzochten of de overleving van ALL met KMT2A-herschikking bij baby’s kon verbeteren door toevoeging van blinatumomab. Dit bispecifieke molecuul verbindt CD19-positieve leukemiecellen aan de eigen CD3+ T-cellen, resulterend in T-cel-activatie en een cytotoxische respons. “We includeerden in negen landen dertig patiënten met nieuw gediagnosticeerde ALL met KMT2A-herschikking”, vertelt Van der Sluis. “Zij kregen eerst vier weken inductietherapie, gevolgd door vier weken blinatumomab. Vervolgens pakten we de chemo weer op waar we gebleven waren. Het Interfant-protocol duurt normaal gesproken twee jaar, daar kwamen dus vier weken bij.” Het toevoegen van blinatumomab aan de Interfant06 chemotherapie bleek inderdaad een zeer positief effect te hebben: na twee jaar was 93 procent van de baby’s nog in leven. De ziektevrije overleving na 2 jaar was 82%, versus 49% in de controle groep. De resultaten verschenen in The New England Journal of Medicine met Van der Sluis als eerste auteur.
Eerstelijns immuuntherapie
Baby’s met ALL hadden nooit eerder blinatumomab gekregen, maar de immuuntherapie wordt wel al gegeven aan oudere kinderen en volwassen met ALL. “Maar dat doen we volgens onze protocollen alleen bij hoog-risico-recidieven, dus niet in de eerstelijns behandeling”, licht Van der Sluis toe. “Een uitzondering hierop vormen ALL-patiënten met het syndroom van Down: zij krijgen wel blinatumomab in de eerstelijnsbehandeling in het ALLTogether1 protocol. Dit omdat zij heel veel last hebben van bijwerkingen van de chemotherapie, terwijl de leukemie er bij hen niet gevoeliger voor is.” De kinderoncoloog ziet overigens wel dat de indicaties steeds verder opschuiven. “Wij gebruiken blinatumomab ook bij patiënten die in aanmerking komen voor een stamceltransplantatie maar die na de chemotherapie nog een te hoge minimal residual disease oftewel MRD hebben. Daarnaast geven we blinatumomab aan kinderen die ernstige toxiciteit ondervinden van de chemotherapie, waardoor het continueren daarvan voor hen geen optie is. Hiervoor is blinatumomab helaas niet geregistreerd, we zijn dus aangewezen op named-patient use-aanvragen.”
De bijwerkingen van blinatumomab zijn heel mild, weet de kinderoncoloog. “Je kan het beter niet direct geven, want dan zijn er te veel leukemiecellen en is er meer risico op cytokine-release-syndroom en neurologische bijwerkingen. Om deze reden, én omdat blinatumomab ook nog eens effectiever is als er minder leukemiecellen zijn, geven we eerst chemotherapie.” In de studie bestonden de milde bijwerkingen bij latere toediening uit koorts en bij sommige kinderen een infectie. “Maar in tegenstelling tot bij chemotherapie was er weinig beenmergsuppressie”, merkt ze op.
Grote vervolgstudie
Naar aanleiding van deze pilot wordt door het Interfant-consortium wereldwijd een nieuw Interfant21-protocol uitgerold waarin alle ALL-patiënten onder 1 jaar oud met een KMT2A-herschikking ook blinatumomab krijgen. “We gaan bij 160 kinderen uit 27 landen kijken of we de resultaten kunnen reproduceren”, verklaart Van der Sluis. “In het Interfant21 protocol krijgen patiënten één of twee kuren blinatumomab en wordt chemotherapie vervangen door blinatumomab, in plaats van blinatumomab er extra aan toe te voegen.”
Niet geregistreerd
Vooralsnog is blinatumomab niet geregistreerd voor baby’s met ALL. Het medicijn is dus alleen binnen studieverband beschikbaar. Verwacht Van der Sluis dat dit verandert als de vervolgstudie de positieve resultaten bevestigt? “Dat zou heel mooi zijn, maar ook de vervolgstudie is niet opgezet als een registratiestudie. Het is een investigator-initiated studie, we krijgen van de farmaceut alleen het medicijn en geen verdere financiering. Dat maakt het heel lastig om er een registratiestudie van te maken. Maar gelukkig kunnen we voorlopig alle kinderen in de studie behandelen.” Een gerandomiseerde controlegroep is daarvoor net als bij de pilotstudie niet nodig. “De historische data van de Interfant06 zijn zo goed gedefinieerd dat we daar heel goed mee kunnen vergelijken. We hebben voor de pilot de historische patiënten geselecteerd die aan onze inclusiecriteria voldeden”, licht Van der Sluis toe. “Het wordt trouwens ook niet ethisch geacht om een deel van de studiegroep de behandeling met immuuntherapie te onthouden. Daarvoor is de overleving met alleen chemotherapie te slecht.”