Ook als patiënten met chronische lymfatische leukemie geen risicofactoren zoals een ongemuteerde B-celreceptor of een p53-mutatie hebben, bestaat de kans dat zij relatief snel aan behandeling toe zijn. Promovendus Paul Hengeveld identificeerde een nieuwe risicofactor die geassocieerd is met korte time-to-first-treatment: THEMIS2-expressie.
tekst: Diana de Veld
Bij welke patiënten met chronische lymfatische leukemie (CLL) duurt het lang voordat een eerste behandeling nodig is, en bij wie is deze time-to-first-treatment (TTFT) kort? Om die vraag draait een recente publicatie in HemaSphere met arts-onderzoeker Paul Hengeveld, destijds verbonden aan Erasmus MC/Albert Schweitzer, als eerste auteur. “De diagnose is bij de meeste patiënten een toevalsbevinding”, zegt hij. “CLL is een ongeneeslijke ziekte en het levert geen overlevingswinst op om mensen vroeg te behandelen. Om die reden behandelen we in principe pas als het echt nodig is.” Mensen komen daarom een of twee keer per jaar op controle. “Soms start behandeling al na een jaar, maar er zijn ook mensen die tien of zelfs twintig jaar onder controle blijven zonder dat behandeling nodig is”, weet Hengeveld. “Dat kan dus beter. Daarnaast willen patiënten zelf graag weten wat hun prognose is. Kunnen ze bijvoorbeeld dat huisje in Spanje kopen of blijven ze beter in de buurt van een expertisecentrum wonen?”
Mutatiestatus
Er zijn al enkele factoren bekend die de behandelvrije overleving beïnvloeden. “Zo heeft pakweg de helft van de patiënten een ongemuteerde B-celreceptor. Zij komen meestal al binnen een paar jaar aan therapie toe, terwijl de groep met een gemuteerde B-celreceptor een veel betere prognose heeft. Verder heeft circa 5 procent van de patiënten een p53-mutatie, wat een heel slechte prognose geeft. Maar ook binnen de ‘gunstige’ groep met gemuteerde B-celreceptor en zonder p53-mutatie zitten mensen met agressievere ziekte. Die subgroep wilden we graag kunnen identificeren.”
CLL Biobank-studie
De onderzoekers gebruikten een cohort van 80 CLL-patiënten uit de CLL Biobank-studie, van wie de helft een behandelvrije overleving < 2 jaar had en de andere helft > 2 jaar. Alle patiënten waren volledig moleculair gekarakteriseerd. Er was geen voorselectie op mutatiestatus. De twee groepen waren gematcht op leeftijd en geslacht. “Uit bevroren cellen van deze onbehandelde patiënten isoleerden we een B-celfractie, die bij CLL-patiënten voor bijna 100% uit leukemiecellen bestaat. Vervolgens braken we de cellen open en voerden hypothese-vrije massapectrometrie uit op de inhoud – we bepaalden ‘blind’ alle eiwitten die erin zaten. Dat leverde gemiddeld 3000 eiwitten per patiënt op.”
Voorspellende waarde
Na statistische analyses kwam THEMIS2, een signaaleiwit dat stroomafwaarts van de B-celreceptor werkt, als enige uit de bus als significant geassocieerd met TTFT. Deze associatie bleek onafhankelijk van p53- en B-celreceptor-mutatiestatus (HR 2,49, P <0,001). De onderzoekers valideerden de bevinding met eiwitdata afkomstig van online databases en met RNA-transcriptiedata van grote cohorten. “Daar zagen we dezelfde voorspellende waarde van THEMIS2, ongeacht de mutatiestatus.” De onderzoekers keken ook nog of de bestaande International Prognostic Score for Early-stage CLL (IPS-E), gebaseerd op onder meer mutatiestatus, aantal cellen bij diagnose en klinische stadiëring, de behandelvrije overleving beter kan inschatten wanneer de THEMIS2-biomarker wordt toegevoegd. “Dat bleek inderdaad het geval: de uitslag van het model wordt betrouwbaarder als je de eiwit-informatie meeneemt”, aldus Hengeveld.
Vervolgonderzoek
De nieuwe biomarker heeft dus grote potentie, maar voordat klinische toepassing in zicht komt moeten nog wel een paar stappen gemaakt worden. “Ten eerste is massaspectroscopie te duur, complex en tijdrovend voor gebruik in de kliniek”, zegt Hengeveld. “We hebben daarom al wat tests met ELISA’s gedaan, maar de resultaten daarvan moeten nog geverifieerd worden in grotere groepen. Verder moeten we de beste afkapwaarde voor THEMIS2-expressie nog bepalen. In onze studie ging het simpelweg om hoger-dan-gemiddeld versus lager-dan-gemiddeld, maar dat kan waarschijnlijk beter.”
Causaliteit
Een andere wens van de onderzoekers is achterhalen waarop het verband tussen THEMIS2 en TTFT gebaseerd is. “Is het een causaal verband, maakt aanwezigheid van THEMIS2 de kanker agressiever? Of is het puur een associatie? In dat laatste geval zou THEMIS2 gelijk op kunnen gaan met een andere, nog onbekende eigenschap van CLL-cellen bij patiënten met een slechtere prognose.” Beide opties zouden tot meer inzicht in de ziekte en mogelijke aangrijpingspunten voor behandeling kunnen leiden. Hengeveld heeft zijn promotieonderzoek inmiddels afgerond – hij verdedigt zijn proefschrift op 27 maart 2024 – en is bij Amsterdam UMC in opleiding tot internist. Een nieuwe promotiestudent gaat verder met het vervolgonderzoek.
Verschenen in MedNet Hematologie, januari 2024