Amivantamab vormt een mooie aanvulling op het behandelpalet voor een specifieke groep patiënten met niet-kleincellig longcarcinoom. De bijwerkingen kunnen echter fors zijn. Meerdere studies richten zich op het verminderen van de toxiciteit. Longarts dr. Marthe Paats en dermatoloog dr. Bing Thio lichten toe.
tekst: Diana de Veld
Amivantamab is een EGFR- en MET-bispecifiek antilichaam dat via diverse downstream-mechanismen een anti-tumoreffect heeft. ‘Het medicijn is met name geschikt voor patiënten met niet-kleincellig longcarcinoom met zogenaamde EGFR exon 20-insertiemutaties’, vertelt longarts dr. Marthe Paats (Erasmus MC).
Binnen de groep van EGFR-mutaties is ongeveer 12 procent een exon 20-insertie (1% van alle longkankers). Een exon 20-insertiemutatie is meestal ongevoelig voor de bekende EGFR-tyrosinekinaseremmers (TKI) door de ontbrekende en veranderde bindingsplaats voor dit ligand. Vanwege deze resistentie is chemotherapie momenteel de eerste keus bij EGFR-exon 20-inserties, waarbij de mediane overleving bij deze mutatie korter is dan die voor andere EGFR-mutaties. Immuuntherapie lijkt, net als bij andere activerende EGFR-mutaties, niet effectief bij een exon 20-insertie. In studies is amivantamab zowel in de eerste lijn gegeven (in combinatie met chemotherapie of een EGFR-TKI) als in de tweede lijn (monotherapie na falen op eerstelijns chemotherapie). Op dit moment is er in Nederland nog geen vergoeding of registratie voor amivantamab. Paats: ‘We kunnen het middel alleen in de tweede lijn als monotherapie geven bij patiënten met EGFR exon 20-insertiemutaties die progressie hebben na eerstelijns chemotherapie. Dat is sinds eind 2021 geregeld via het Drug Access Protocol oftewel DAP. Voor deze kleine groep patiënten heeft het middel wel echt een plaats.’
Forse bijwerkingen
De responskans van amivantamab ligt rond de 30-40%, ook bij voorbehandelde patiënten, en doet daarmee niet onder voor chemotherapie. ‘Het is dus een mooie aanvulling op het behandelpalet’, vindt Paats. De bijwerkingen kunnen echter fors zijn. Enerzijds zijn er de bekende bijwerkingen van EGFR-doelgerichte therapie, zoals huiduitslag, jeuk, nagelriemontsteking en stomatitis. Daarnaast zijn er MET-gerichte bijwerkingen, zoals hypoalbuminemie en oedeem. Ten slotte zijn er de infusion related reactions (IRR). ‘Die zien we bij wel twee derde van de patiënten na toediening per infuus, gelukkig meestal alleen bij de eerste twee giften’, licht Paats toe. ‘Binnen 90 minuten na toediening kunnen patiënten last krijgen van koude rillingen en koorts, hoofdpijn, misselijkheid en braken. Daarbij kunnen ze hypotensief worden met kortademigheidsklachten en huiduitslag. Er kan een acuut, heel heftig beeld ontstaan. Maar ook bijwerkingen van graad 1 of 2 kunnen heel beangstigend zijn voor patiënten. Verpleegkundigen op de dagbehandeling moeten erop voorbereid zijn en kunnen handelen.’
Subcutane toediening
Dat er nu studies zijn gepresenteerd waarbij het percentage IRR’s enorm verminderd is, is dus welkom nieuws. De PALOMA-3 studie [1], een fase-3 studie gepresenteerd op de ASCO’24 (American Society of Clinical Oncology), liet zien dat het percentage IRR’s dankzij subcutane toediening daalt van 66% naar 13%. Het toedienen zelf kost bovendien minder dan vijf minuten. ‘Dat is natuurlijk heel mooi, want de eerste paar toedieningen per infuus duren nu enkele uren’, reageert Paats. ‘Daarnaast zou subcutane toediening theoretisch ook makkelijker thuis kunnen, wat relevant kan zijn voor patiënten die het middel langere tijd gebruiken.’ Belangrijk is dat subcutane toediening non-inferieur is ten opzichte van intraveneuze toediening: de responskans is gelijk. ‘Daarnaast blijken er ook minder tromboembolische events op te treden, wat goed nieuws is, ook al geven we standaard tromboseprofylaxe.’ Voor niet-IRR bijwerkingen zagen de onderzoekers geen verschillen. ‘In de PALOMA-3 studie werd amivantamab gecombineerd met lazertinib, dat soortgelijke bijwerkingen geeft’, merkt Paats op. ‘Een vermindering van niet-IRR bijwerkingen ligt daarom ook niet voor de hand.’
In Nederland is subcutane toediening nog niet uitgevoerd. ‘Maar dat lijkt mij zeker de toekomst’, zegt de longarts. Dit zal dan óf via het DAP geregeld moeten worden, of op reguliere wijze als de plaatsbepaling en reguliere vergoeding voor amivantamab rond zijn.
Meer profylactische dexamethason
Onderzoekers van de SKIPPirr-studie [2], gepresenteerd op de World Conference on Lung Cancer afgelopen september (WCLC ’24), testten een andere manier om het percentage IRR’s te verlagen. Door profylactische behandeling met 8 mg dexamethason (oraal, tweemaal daags) op dag -2, dag -1 en 1 uur voor infusie van amivantamab, daalde de IRR-rate van 67% naar 23%. Ook hier ging het om een combinatie met lazertinib. Op het congres van de European Society for Medical Oncology (ESMO) in september 2024 bleek bovendien dat de effectiviteit van amivantamab plus lazertinib niet daalt door toevoeging van dexamethason [3].
‘Het huidige advies is om bij de eerste twee giften een uur voor de toediening preventief veel dexamethason te geven’, vertelt Paats. ‘In de SKIPPirr-studie gaat het om nog hogere doseringen, en dan niet alleen één uur voor de infusie, maar ook op de twee voorafgaande dagen. Ik denk dat dit een heel makkelijke manier is om het percentage IRR’s te doen dalen. Wel ben ik benieuwd hoe lang je daar dan mee door moet gaan. Sommige patiënten hebben het geluk bijna een jaar door te gaan met amivantamab – dan is het nogal wat om twee keer per maand gedurende drie dagen zoveel dexamethason te geven.’
Zelf brengt zij de nieuwe aanpak al in praktijk. ‘Maar dan wel alleen bij de eerste twee giften, zoals we al gewend waren bij profylaxe met dexamethason. Ik vermoed dat andere centra hun praktijk ook al aangepast hebben naar aanleiding van de SKIPPirr-studie, of dat spoedig zullen doen.’
Huidbijwerkingen
Ook specifiek de huidbijwerkingen van amivantamab plus lazertimib krijgen aandacht van onderzoekers. Op het World Congres on Lung Cancer 2024 werd afgelopen september de opzet van de fase 2 COCOON-studie toegelicht [4]. De inclusie van 180 patiënten in 17 landen (niet in Nederland) loopt nog. De COCOON-studie richt zich op het verminderen van graad 2 huidbijwerkingen door beter huidmanagement. Eén studiearm krijgt de standaard huidverzorging; de andere arm krijgt daarbovenop profylactisch antibiotica (tweemaal daags oraal 100 mg doxycycline of minocycline), eenmaal daags chloorhexidine 4% op vinger- en teennagels om de nagelriemen te beschermen, en minimaal eenmaal daags een vochtinbrengende crème op gezicht en lichaam.
Onzichtbaar kleine wondjes
‘Deze middelen kunnen ontstekingsreacties in de huid geven, zoals acne-achtige huidlaesies, maar soms ook pijnlijke ontstekingen rond de nagels oftewel paronychia’, vertelt hij. ‘Doordat EGFR-remmers het wondgenezingsproces vertragen, kunnen onzichtbaar kleine wondjes rond de nagels, die normaal gesproken snel herstellen, gaan ontsteken. Ook een droge huid is eigenlijk een lichte vorm van ontsteking. Op zich is dat niet zo erg, maar patiënten kunnen wel last krijgen van jeuk en heel pijnlijke kleine kloofjes.’ Dexamethason zal de ontstekingsreacties remmen. ‘Maar daarbij ook orale en lokale antibiotica en invettende crèmes toepassen zoals in de COCOON-studie lijkt mij heel zinvol. Belangrijk is ook dat deze preventieve medicatie geen nadelige invloed heeft op de antikankerwerking van de medicijnen.’ Mochten de studieresultaten positief zijn, dan zou de dermatoloog wel willen voorstellen om antibiotica pas op te starten als de patiënt daadwerkelijk huidproblemen ontwikkelt. ‘Zo voorkom je dat patiënten deze medicijnen onnodig gebruiken.’ Een vette crème aanbrengen zou hij wel preventief adviseren voor elke patiënt.
Al met concluderen Paats en Thio dat amivantamab zeker een plek verdient in de behandeling van NSCLC, met name bij EGFR exon 20-insertiemutaties, maar dat aandacht voor het verminderen van bijwerkingen zeer gewenst blijft. Paats: ‘Laten we vooral hopen dat de nieuwe subcutane toedieningsvorm snel ook voor de Nederlandse praktijk beschikbaar is.’
Verschenen in Oncologie Vandaag, december 2024