De internationale ZENITH20-studie onderzocht de effectiviteit van tyrokinaseremmer poziotinib bij patiënten met niet-kleincellig longcarcinoom met een HER-2 exon 20-mutatie. Hoewel de effectiviteit op zich goed was, bleken de bijwerkingen fors. De ontwikkeling van het medicijn is inmiddels gestaakt. Gelukkig zijn er andere behandelingen in ontwikkeling voor deze patiëntengroep, vertelt longarts dr. Robin Cornelissen (Erasmus MC).
tekst: Diana de Veld
De tyrosinekinaseremmer (TKI) poziotinib is gericht tegen EGFR en HER-2 exon 20-mutaties. De internationale, multicenter fase-2-studie ZENITH20 onderzocht in verschillende cohorten de efffectiviteit ervan bij niet-kleincellig gevorderd of gemetastaseerd longcarcinoom met een HER-2 of exon 20-mutatie. ‘In de eerste twee cohorten keken we naar mensen die al waren voorbehandeld, en in cohort drie en vier naar behandelnaïeve patiënten’, vertelt longarts dr. Robin Cornelissen (Erasmus MC). Hij was eerste auteur op het vierde cohort en tweede auteur op het tweede. ‘Daarna zijn er nog een aantal cohorten bijgekomen met bijvoorbeeld alternatieve doseringsschema’s. Bij het Erasmus MC hebben veel patiënten deelgenomen aan de verschillende cohorten.’
Voorbehandelde patiënten
Cornelissen licht desgevraagd de resultaten van de studiecohorten gericht op HER-2-mutaties toe. ‘In cohort twee zaten in totaal 90 voorbehandelde patiënten met niet-kleincellig longcarcinoom met HER-2 exon 20-inserties. Er zijn meerdere van zulke insertiemutaties beschreven, waarvan de 772-775-duplicatie van YVMA het meest voorkwam in onze groep. Alle deelnemers kragen eenmaal per dag 16 milligram poziotinib. Primair eindpunt van de studie was responsrate op basis van onafhankelijke radiologie. Secundaire uitkomsten waren ziektecontrole-rate, responsduur, progressievrije overleving, veiligheid en tolerantie.’
Uitslag, diarree en stomatitis
De responsrate was bijna 28 procent, ziektecontrole-rate 70 procent, met een mediane progressievrije overleving van 5,5 maand. ‘Helaas waren de bijwerkingen fors, zoals wij in onze kliniek ook zagen. Als we alleen kijken naar bijwerkingen van graad 3 of hoger, dan ging het om 49 procent voor uitslag, bijna 26 procent voor diarree en ruim 24 procent voor stomatitis. Vanwege deze forse bijwerkingen had meer dan driekwart van de mensen een dosisreductie nodig.’ De effectiviteit was in de kliniek evident, zegt Cornelissen. ‘Het is minder effectief dan TKI’s zoals osimertinib of alectinib, maar op zich zou het medicijn welkom zijn voor deze groep patiënten. Er zijn namelijk aanwijzingen dat de groep met HER-2-mutaties – zo’n 2 tot 4 procent van het totaal – het gemiddeld slechter doet op chemotherapie.’
Behandelnaïeve patiënten
De vierde cohortstudie van de ZENITH20, bij behandelnaïeve patiënten met een HER-2 exon 20-insertie, startte ook met een dagelijkse dosis van 16 milligram. ‘Maar tijdens de studie werd bekend dat een dosering van tweemaal daags 8 milligram mogelijk beter te verdragen was’, vertelt Cornelissen. ‘Daarom is de dosering naar tweemaal daags aangepast voor iets meer dan de helft van de deelnemers.’ De eindpunten waren dezelfde als bij de tweede cohortstudie: responsrate als primair eindpunt; en ziektecontrole-rate, responsduur, progressievrije overleving, veiligheid en tolerantie als secundaire eindpunten. ‘Van de 80 deelnemers bleek 39 procent een behandelrespons te hebben, met een ziektecontrole-rate van 70%. De mediane progressievrije overleving was ruim 5,5 maand.’
Negatief advies
Ook bij deze groep bleken de bijwerkingen helaas fors. ‘We zagen weer hoge percentages graad 3 bijwerkingen, met name uitslag, diarree en stomatitis’, zegt de longarts. ‘De percentages lagen weliswaar iets lager bij de groep die tweemaal daags 8 milligram kreeg, maar het verschil was maar klein.’ De conclusie: poziotinib is in principe een effectief middel, maar geen wondermiddel. ‘En de toxiciteit was wel echt een probleem. Daarom heeft de Food and Drug Administration uiteindelijk een negatief advies gegeven. Daarna is de ontwikkeling van dit medicijn gestopt.’
Aan de ene kant jammer, vindt Cornelissen. ‘We zagen bij de meeste mensen namelijk een afname van tumorvolume. Bijna alle patiënten hadden hetzelfde fenotype kanker, vaak met heel veel uitzaaiingen in de longen. Van poziotinib knapten ze snel op: na een paar dagen waren ze hoestvrij en niet meer kortademig. Dus het klinische effect was goed. Maar aan de andere kant waren de bijwerkingen, die vaak wat later kwamen, wel echt pittig.’
Andere middelen
Ook de ontwikkeling van mobocertinib, een andere TKI die effectief leek tegen HER-2 gemuteerd longcarcinoom, is gestopt. ‘De TKI pyrotinib, met een vergelijkbare effectiviteit als poziotinib maar minder toxiciteit, blijft nog wel in onderzoek’, merkt Cornelissen op. ‘In combinatie met de angiogeneseremmer apatinib lijkt pyrotinib zelfs nog iets effectiever. Verder zijn er nieuwe designer drugs in ontwikkeling, zoals de TKI’s zongertinib en ELVN002. Doordat die heel specifiek binden aan dit soort mutaties en dus niet aan wild-type HER-2, zijn de bijwerkingen minder. Dan kun je ook hoger doseren, wat hopelijk de effectiviteit verhoogt. Ik verwacht op korte termijn het meest van zongertinib, een middel dat qua effectiviteit minimaal zo goed is als poziotinib, maar veel minder toxisch.’
Daarnaast is er nog een compleet andere aanpak voor patiënten met een HER-2-mutatie, namelijk met antibody-drug-conjugaten oftewel ADC’s. ‘Trastuzumab-deruxtecan heeft in fase-2-studies ook veelbelovende effectiviteit laten zien.’ Naar verschillende van deze nieuwe therapieën lopen ook in Nederland studies. ‘Ik denk daarom dat het verstandig om mensen met een HER-2-mutatie – dus niet alleen de exon 20-mutaties – altijd te overleggen met een centrum voor doelgerichte behandeling’, besluit Cornelissen.
Verschenen in MedNet Oncologie – special Longkanker, mei 2024