Overvloed en onbehagen

PROF. DR. MARTIJN BROUWERS OVER FRUCTOSE, LEEFSTIJL, DIABETES EN LEVERVERVETTING

Naar schatting 25-30% van de Nederlanders heeft last van leververvetting, en dat aandeel stijgt. Naast factoren als overgewicht, te weinig beweging en alcoholgebruik blijkt ook inname van fructose via vruchtensappen en frisdrank een rol te spelen, ontdekte prof. Martijn Brouwers. Op 18 februari sprak hij zijn oratie uit met als titel: Overvloed.

Een van de leuke dingen van wetenschap vindt internist-endocrinoloog prof. dr. Martijn Brouwers (Maastricht UMC+) dat resultaten soms onverwacht tot nieuwe onderzoekslijnen leiden. ‘Ik onderzocht vooral de cardiometabole complicaties van leververvetting: leidt vetstapeling in de lever tot meer hart- en vaatziekten, diabetes en dyslipidemie? Dat wilde ik op verschillende manieren onderzoeken. Niet alleen met grote epidemiologische studies en diermodellen, maar ook met interventiestudies.’ Uit de literatuur was bekend dat fructose een rol speelt bij het ontstaan van leververvetting. ‘Zodoende rolde ik in fructose-interventiestudies’, zegt hij. ‘En inmiddels is dat onderzoek een eigen leven gaan leiden. We zijn nu ook veel bezig met de vraag of fructose leververvetting veroorzaakt, en zo ja, via welke mechanismen.’

Glaasje sinaasappelsap

Met zijn publicatie in maart dit jaar in Diabetes Care werpt Brouwers hier wat meer licht op. ‘Binnen de Maastricht-studie vonden we een verband tussen fructose-inname via vruchtensappen en suikerhoudende dranken en leververvetting’, licht hij toe. ‘Mensen die dagelijks 5 gram fructose uit vruchtensap binnenkregen – ongeveer een klein glaasje sinaasappelsap – hadden significant meer levervet, namelijk zo’n 4% meer. De groep die de meeste suikerhoudende frisdranken consumeerde, had zelfs 9% meer leververvetting. Voor de inname van fruit vonden we geen verschil.’ De verschillen zijn klein. Hoe relevant zijn ze dan? ‘Voor een individu is 4% weinig, maar op populatieniveau verwacht je toch gunstigere statistieken voor bijvoorbeeld het risico op diabetes’, meent Brouwers. ‘Het laten staan van dat glaasje sinaasappelsap is bovendien een eenvoudige leefstijlverandering.’
Kan de onderzoeker verklaren waarom fructose uit fruit volgens de studie niet bijdraagt aan leververvetting? ‘Ten eerste zou het kunnen dat mensen die veel fruit eten, gemiddeld verder ook gezonder leven. Natuurlijk corrigeerden we daar zo goed mogelijk voor, maar mogelijk niet perfect. Een andere verklaring kan zijn dat de manier waaróp je fructose binnenkrijgt, ertoe doet. Fruit zit vol vezels, je moet erop kauwen, het duurt langer voordat de fructose vrijkomt in de darmen.’ Deze laatste verklaring vindt onderbouwing in studies bij muizen. ‘Bied je fructose geleidelijk aan, dan kunnen de darmen het zelf metaboliseren en belandt maar een klein deel in de lever. Maar geef je een bolus, dan laten de darmen substantieel meer fructose door naar de lever.’

Fructosepiek

In vervolgonderzoek wil Brouwers achterhalen of de respons inderdaad afhankelijk is van de ‘verpakking’ van fructose. ‘Wat doet het als je fructose aanbiedt in de vorm van fruit, vruchtensap of opgelost in water?’ De onderzoekers gebruiken de fructosepiek in bloed als proxy voor de hoeveelheid fructose die de lever bereikt. ‘Directe metingen in lever of poortader zijn te invasief. Onze aanname is dat een hoge bloedfructosepiek ontstaat als de darmen heel veel fructose te verwerken kregen, waardoor ze een substantieel deel doorlieten naar de lever, die het vervolgens ook niet aankon’, legt de hoogleraar uit.

Signaalstof

Om meer inzicht te krijgen in de oorzakelijke rol van fructose bij leververvetting kijkt Brouwers onder andere naar mensen met hereditaire fructose-intolerantie (HFI) en muizen met dezelfde afwijking. ‘Het MUMC+ is een expertisecentrum voor deze en andere erfelijke stofwisselingsziekten in het koolhydraatmetabolisme. Het mooie is dat het diabetesveld profiteert van het onderzoek naar deze ziekten en andersom.’ De omzetting van fructose verloopt normaal gesproken via fructose-1-fosfaat. HFI-patiënten kunnen dat stofje niet verder metaboliseren, waardoor het bij hen ophoopt. Brouwers: ‘Het gekke is dat deze patiënten juist méér last hebben van leververvetting, terwijl ze fructose dus niet in vet kunnen omzetten. Experimenten bij muizen geven een mogelijke verklaring: fructose-1-fosfaat zorgt ervoor dat de lever juist meer glucose opneemt, en dus meer opslaat als vet!’ Dit inzicht noopte Brouwers ertoe om fructose-1-fosfaat te beschouwen als een signaalstof voor overvloed, die vetopslag stimuleert. ‘Een mogelijke evolutionaire verklaring is dat in de oudheid, toen mensen als jagers-verzamelaars leefden, voedsel schaars was. Alleen in de zomermaanden was er overvloed. Dit was ook de enige periode waarin veel fruit beschikbaar was. Fructose zou dan het signaal voor het lichaam kunnen zijn: er is nu overvloed, we moeten vet gaan opslaan voor de winter.’

Effecten van fructose-eliminatie

Kan het elimineren van fructose uit de voeding patiënten met leververvetting helpen? ‘Hiervoor leverden wij een proof of principle met een interventiestudie’, antwoordt Brouwers. ‘We lieten 44 mensen zes weken lang een dieet volgen zonder enige fructose, dus ook zonder fruit. De interventiegroep kreeg (dubbelblind) drie glucosezakjes per dag, terwijl de controlegroep dagelijks drie fructosezakjes kreeg. Het dieet was in beide groepen dus exact hetzelfde, met als enig verschil de hoeveelheid fructose. De groep die geen fructose tot zich nam, had ten opzichte van de controlegroep een afname in leververvetting van absoluut 0,3% en relatief 10%.’
Pleit dit ook voor het stoppen met fruit eten? ‘Dat lijkt mij niet’, antwoordt Brouwer. ‘Sowieso geeft de Maastricht-studie daar geen aanleiding toe. Verder bevat fruit veel gezonde voedingsstoffen. Ik geloof niet dat mensen leververvetting en metabole complicaties krijgen puur door fruit te eten. Daar is meer voor nodig.’ Over het drinken van fruitsappen en gesuikerde frisdranken is hij wel stellig: ‘Mijn advies is om die achterwege te laten.’

Suikertaks

Brouwers is dan ook actief voorstander van de suikertaks. ‘Niet alleen op suikerhoudende frisdranken, maar ook op vruchtensappen.’ Als hoogleraar voelt hij zich verantwoordelijk om bij te dragen aan het maatschappelijk debat. ‘Je zit tenslotte niet in een ivoren toren. Bevindingen met maatschappelijke relevantie moet je delen’, vindt hij. ‘Daarom ben ik ambassadeur van de alliantie Voeding voor de Gezonde Generatie, ik zoek met onze publicaties regelmatig de pers op en ik schreef bijvoorbeeld een opiniestuk in NRC.’
De suikertaks is nodig om Nederlanders gezonder te krijgen en daarmee onze gezondheidszorg betaalbaar te houden, stelt hij. ‘We worden steeds ongezonder, meer dan de helft van de Nederlanders is te zwaar, we zien steeds meer diabetes, op jongere leeftijd en met meer complicaties. Ik vind dat extreem zorgelijk. Het preventieakkoord heeft onvoldoende gewerkt, we moeten nu alles uit de kast halen om de zorg, maar ook de maatschappij draaiende te houden.’ De internist pleit daarom voor preventie op álle punten. ‘We moeten voorkomen dat een diabetespatiënt hart- en vaatziekten ontwikkelt, voorkomen dat een patiënt met overgewicht diabetes krijgt, én voorkomen dat mensen überhaupt te zwaar worden.’
Een suikertaks is daarvoor zeker niet voldoende, benadrukt hij. ‘Onze maatschappij is ingericht op zo min mogelijk fysieke activiteit: we hebben een vaatwasser, een elektrische grasmaaier en een elektrische fiets. We eten voorbereide of voorgesneden maaltijden, en wát we dan eten is ook nog eens ongezond en calorierijk. We moeten heel Nederland en met name de grote steden gezonder gaan inrichten, hoe ingewikkeld dat ook is’, vindt Brouwers. ‘Een startpunt is educatie, bij voorkeur op school – zo bereik je de ouders ook het best. En laat supermarkten alleen nog gezonde producten in de aanbieding doen.’
Het voornemen voor een suikertaks staat in het regeerakkoord. ‘Maar het maatschappelijk draagvlak is wisselend door actualiteiten, zoals de oorlog in Oekraïne en de stikstofcrisis’, zegt Brouwers. Zelf diept hij intussen de relatie tussen sociaaleconomische status en leververvetting verder uit. ‘Mensen met minder opleiding en een lager inkomen hebben meer leververvetting. Komt dat door beweging, alcoholgebruik, fructoseconsumptie? Dat proberen we te ontrafelen in de Maastricht-studie.’

Behandeling op maat

Een vervette lever wordt resistent voor insuline en gaat te veel glucose produceren, ook wanner iemand net gegeten heeft. Zo ontstaat diabetes. Welke visie heeft de hoogleraar op de behandeling daarvan? ‘Ik pleit voor veel meer behandeling op maat’, stelt hij. ‘We beschikken over een groeiend arsenaal aan glucoseverlagende middelen waarmee we steeds gerichter kunnen behandelen. Diabetes is een heterogene aandoening met verschillende ontstaansgeschiedenissen – niet elke patiënt is bijvoorbeeld te zwaar. Dat kan mede de behandelkeuze bepalen. Daarnaast verschillen patiënten ook in comorbiditeiten en risicoprofielen. Heeft iemand ook hart- en vaatziekten, dan is een SGLT2-remmer eerste keus. Die verlaagt niet alleen bloedglucose maar vermindert ook het risico op een hartinfarct en hartfalen. Bij patiënten met veel leververvetting, die risico lopen op levercirrose, kun je denken aan pioglitazone. Dat middel heeft veel bijwerkingen maar kan wellicht voor een subgroep toch eerste keus zijn.’ Ten slotte spelen ook persoonlijke factoren een rol. ‘Bij een taxichauffeur wil je bijvoorbeeld niet dat die een hypo krijgt, dus verdient insuline spuiten niet de voorkeur.’
Vanwege de toegenomen vraag naar diabeteszorg heeft de huisarts de afgelopen jaren veel taken overgenomen, en binnen de eerste lijn is de zorg verder verschoven naar de praktijkondersteuner. ‘Misschien leidt mijn voorstel voor meer behandeling op maat ertoe dat er weer een verschuiving de andere kant op plaatsvindt, richting huisarts en specialist’, erkent Brouwers. ‘Dat maakt de zorg weer duurder. Een oplossing kan zijn om mensen met “eenvoudige” diabetes te verschuiven naar de nulde lijn. Patiënten worden dan geacht zich zelf actief met hun ziekte bezig te houden; we kunnen ze met glucosesensoren en bloeddrukmetingen op afstand in de gaten houden. Daarnaast kunnen we ook meer expertise naar de eerste lijn brengen. Onze diabetesverpleegkundigen werken al jaren ook in de eerste lijn.’

Net niet binnen het plaatje

Tot slot wil Brouwers graag een beroep doen op artsen om alert te zijn op zeldzame erfelijke stofwisselingsziekten. ‘Want dat deze ziekten aangeboren zijn, wil niet zeggen dat ze altijd op kinderleeftijd ontdekt worden’, zegt hij. ‘Natuurlijk verwacht ik niet dat elke dokter op de hoogte is van de meer dan 700 erfelijke stofwisselingsziekten. Maar er is wel meer awareness nodig, waarbij artsen zich bewust zijn van hun eigen diagnostisch denkproces.’ Het gaat Brouwers vooral om patiënten die nét niet helemaal in het plaatje passen van een meer voorkomende aandoening. ‘Zo’n patiënt waarbij je bijvoorbeeld denkt: dit past helemaal bij type 2 diabetes – maar één dingetje klopt niet. Dat zou moeten leiden tot vervolgstappen. Misschien heeft die patiënt wel een mitochondriële vorm van diabetes. Ik snap dat mensen in de drukte van de dag soms denken: ‘Nou ja, het zal wel.’ Maar als je zo’n stofwisselingsziekte mist, kan dat soms leiden tot irreversibele schade.’

Internist-endocrinoloog prof. dr. Martijn Brouwers is hoofd van de onderafdeling Endocrinologie en Stofwisselingsziekten van het MUMC+. Hij is gespecialiseerd in diabetes mellitus en erfelijke stofwisselingsziekten. Zijn oratie is terug te kijken via www.youtu.be/TwzlbMSDrHA.

Verschenen in Endocrinologie, september 2022