Sinds eind 2017 worden CDK4/6-remmers toegevoegd aan endocriene therapie bij HR+, HER2-negatief gemetastaseerd mammacarcinoom. Zowel de progressievrije als de algehele overleving nemen hierdoor sterk toe. Op het congres van de American Society of Clinical Oncology (ASCO) afgelopen juli presenteerden verschillende studiegroepen nieuwe onderzoeksresultaten. Internist-oncoloog dr. Inge Konings (Amsterdam UMC) licht de stand van zaken op het gebied van CDK4/6-remmers toe.
Tekst: Diana de Veld
Een van de studies die op de ASCO met nieuwe resultaten kwam, was de MONALEESA-3. “Deze fase-3-studie onderzoekt de waarde van het toevoegen van de CDK4/6-remmer ribociclib aan endocriene therapie met fulvestrant als tweedelijnsbehandeling bij postmenopauzale vrouwen met hormoongevoelige, gemetastaseerde borstkanker”, vertelt dr. Inge Konings. Het primaire eindpunt van deze studie was progressievrije overleving (PFS); secundair eindpunt was algehele overleving (OS). Patiënten in de combinatie-arm gebruikten naast fulvestrant eenmaal per dag 600 mg ribociclib, met na elke drie weken een rustweek. “Eerder was al gepubliceerd dat de PFS onder dit behandelregime steeg van 12,8 naar 20,5 maanden, vergeleken met behandeling met fulvestrant alléén. Op basis van die cijfers werd ribociclib wereldwijd goedgekeurd.” Op de ASCO presenteerden de onderzoekers data na 56 maanden follow-up. “Daaruit bleek dat de OS steeg van 41,5 naar 53,7 maanden. Een jaar langer leven; dat is veel op deze tijdschaal.”
PALOMA-3-studie
Ook de PALOMA-3-studie presenteerde nieuwe resultaten op de ASCO. “Dit is eveneens een fase-3-studie bij postmenopauzale patiënten met hormoongevoelige, gemetastaseerde borstkanker die fulvestrant combineert met een CDK4/6-remmer, in dit geval palbociclib”, zegt Konings. “Patiënten slikken eenmaal per dag 125 mg palbociclib, na elke drie weken volgt een rustweek.” Eerder bleek al dat de PSF toenam van 5,6 naar 9,5 maanden vergeleken met fulvestrant alléén. “Op de ASCO presenteerden de onderzoekers de OS-data na 73 maanden follow-up. De OS steeg door toevoegen van ribociclib van 28 maanden naar 34,8 maanden, dus bijna 7 maanden winst.”
Mooie resultaten, maar de data van de MONALEESA-3 lijken gunstiger, toch? “Nou, dat kun je niet zo stellen”, antwoordt Konings. “Het punt is dat er voor deze patiëntengroep relatief veel verschillende behandelopties zijn en dat je niet weet welke behandelingen patiënten hierna nog kregen. De MONALEESA-3-patiëntengroep was niet eerder voorbehandeld met chemotherapie en had maximaal één behandellijn met hormonale monotherapie ondergaan – een redelijk onbehandelde groep dus. Patiënten uit de PALOMA-3-studie mochten daarentegen wél al één behandellijn met chemotherapie hebben gehad, en meerdere lijnen hormonale therapie.”
Lastige vergelijking
De veelheid aan behandelopties maakt het lastig om behandelregimes onderling te vergelijken qua winst voor de patiënt. “Zo werd in de eerdere PALOMA-2 en MONALEESA-2-studies al uitgezocht wat de toegevoegde waarde van CDK4/6-remmers is bij hormoontherapie als eerstelijnsbehandeling”, zegt Konings. “Ook daar werd heel overtuigend winst gezien van toevoeging van CDK4/6-remmers, in dit geval aan aromataseremmers. Maar de vraag blijft: moet je dan meteen behandelen met combinatietherapie, of is starten met endocriene monotherapie net zo goed?”
Om deze vraag te beantwoorden loopt sinds 2017 de door VWS en ZonMw gesubsidieerde SONIA-studie, waarvan Konings samen met dr. Agnes Jager (Erasmus MC) en dr. Gabe Sonke (NKI/AvL) hoofdonderzoeker is. “Daarin onderzoeken we bij 1050 patiënten met onbehandelde hormoongevoelige gemetastaseerde borstkanker wat de optimale plaats is voor CDK4/6-remmers: in de eerste of in de tweede lijn? De inclusie is nu vrijwel rond, de allerlaatste patiënt heeft zich net aangediend.” De onderzoekers randomiseren de patiënten in twee groepen. De ene groep krijgt eerst een aromataseremmer in combinatie met een CDK4/6-remmer, bij progressie van de ziekte gevolgd door behandeling met fulvestrant. De andere groep start met een aromataseremmer, bij progressie gevolgd door fulvestrant in combinatie met een CDK4/6-remmer. “We willen weten of de volgorde een groot verschil maakt voor de PSF-2. Als dat niet het geval is, dan kunnen patiënten beter starten met monotherapie: hun kwaliteit van leven is dan hoger, want minder bijwerkingen en ziekenhuisbezoeken, en het scheelt aanzienlijk in de zorgkosten.”
Vierde CDK4/6-remmer
De SONIA-studie laat vrij welke CDK4/6-remmer er precies gegeven wordt. “De drie in Nederland toegelaten varianten – palbociclib, ribociclib en abemaciclib – geven allemaal goede verbeteringen in progressievrije overleving en overleving, met een vrij homogene toxiciteit”, verklaart Konings. “De CDK4/6-remmers zijn nooit head-to-head vergeleken, dus een duidelijke voorkeur is er niet. Aangezien palbociclib als eerste beschikbaar kwam in Nederland, verwachten we dat we die het vaakst terug zullen zien in de SONIA-populatie. Maar dat zal pas aan het einde van de studie duidelijk worden.”
In de toekomst komen er wellicht nieuwe CDK4/6-remmers op de markt. “Op de ASCO kwamen de eerste resultaten van de DAWNA-1-studie met de CDK4/6-remmer dalpiciclib”, vertelt Konings. “Dit middel lijkt in farmacokinetisch opzicht sterk op de andere drie. Bij 361 patiënten die eerder hormonaal voorbehandeld waren en maximaal één eerdere lijn met chemotherapie hadden gekregen, steeg de PFS door toevoeging van dalpiciclib met acht maanden. Dat is veelbelovend, al moeten we de publicatie met details over de studie natuurlijk nog afwachten. Het betreft een Chinese studie bij uitsluitend Aziatische patiënten, er zal nog validatie moeten volgen bij een meer heterogene populatie. Maar ik verwacht dat dalpiciclib de vierde optie wordt binnen de groep CDK4/6-remmers.”
Wat is de meerwaarde van zoveel verschillende CDK4/6-remmers, als hun werkzaamheid en toxiciteit grosso modo vergelijkbaar zijn? “Het biedt de mogelijkheid om specifieker af te stemmen op de individuele patiënt”, antwoordt Konings. “De drie CDK4/6-remmers kennen enig verschil in toedieningsschema, het aantal pillen per dag en bijwerkingen. Patiënten kunnen daar een bepaalde voorkeur voor hebben. Ik switch ook van CDK4/6-remmer als een patiënt een bepaald middel niet goed verdraagt.”
Alpelisib
Een ander interessant middel dat recent beschikbaar is gekomen, is de proteïnekinaseremmer alpelisib, gericht op de PIK3CA-mutatie. Deze mutatie is bij ~40% van de patiënten met hormoongevoelige, gemetastaseerde borstkanker aanwezig. “Het is aangetoond dat alpelisib in combinatie met fulvestrant de PFS verlengt bij patiënten die zijn voorbehandeld met endocriene monotherapie en CDK4/6-remmers”, zegt Konings. “Samen met dr. Vincent Dezentjé (NKI/AvL) en dr. Monique Bos (Erasmus MC) ga ik in een fase-2 studie onderzoeken wat de waarde is van de combinatie van fulvestrant en alpelisib direct na progressie op tweedelijns hormoontherapie met fulvestrant, waarbij CDK4/6 remming in eerste of tweede lijn is toegevoegd. Patiënten uit de SONIA-studie die progressief zijn op de tweedelijns behandeling (PFS2) komen voor deze studie in aanmerking.” Deze SEQUEL-Breast-studie is nu in voorbereiding en zal pre- en postmenopauzale patiënten includeren met hormoongevoelige, gemetastaseerde borstkanker met een PIK3CA-mutatie.
Vasthouden aan behandelprotocol
Om nog even terug te komen op de juiste timing van CDK4/6-remmers: wat is in Nederland nu de consensus? “Zolang de resultaten van de SONIA-studie niet bekend zijn, geven we CDK4/6-remmers pas in de tweede lijn of later”, antwoordt Konings. “Niet alleen in ons land maar wereldwijd wordt met smart uitgekeken naar de onderzoeksresultaten. We kunnen echt trots zijn op deze studie, die ondanks de COVID-19-pandemie voortvarend verloopt.” Nu de inclusie rond is, moet de focus komen te liggen op het vasthouden aan het behandelprotocol, benadrukt de internist-oncoloog. “Dat is essentieel voor goede eindconclusies. De data safety monitoring board heeft gekeken of er niet te veel patiënten afwijken van het protocol, en dat gaat goed . Ook dat is iets waar we trots op kunnen zijn.”
Dit artikel verscheen eerder in MedNet Oncologie, september 2021.