Door één bepaalde receptor – de NK2R – te activeren, kun je bij proefdieren zowel de voedselinname verlagen als het energieverbruik verhogen. Deze opvallende bevinding verscheen eind vorig jaar in Nature. Drie Nederlandse onderzoekers, onder wie hoogleraar Endocrinologie Patrick Rensen (Leids Universitair Medisch Centrum), zijn coauteur.
tekst: Diana de Veld
De huidige obesitasmedicijnen op de markt – met name GLP-1-receptor-agonisten – verlagen het lichaamsgewicht vrij goed, maar werken alleen via verlaging van de voedselinname. Dat één toegediende stof zowel de voedselinname van proefdieren kan verminderen als hun rustverbruik omhoog krikt, is dus zeer welkom nieuws. Deense onderzoekers ontwikkelden hiervoor langwerkende agonisten voor de neurokinine 2-receptor (NK2R). Deze bleken na injectie in muizen te leiden tot gewichtsreductie via non-aversieve eetlustonderdrukking én verhoogd energieverbruik, met daarbij een acute verbetering van de insulinegevoeligheid. Ook bij resusapen met obesitas en diabetes verlaagde de NK2R-agonist het lichaamsgewicht. Het middel verbeterde daarnaast verschillende bloedwaarden, waaronder lipiden en cholesterol.
Metabole kooien
Prof. dr. Patrick Rensen werkt al langer samen met de groep uit Kopenhagen. ‘Leiders van Europese groepen die onderzoek doen naar bruin vet ontmoeten elkaar elke winter in de Zwitserse Alpen, waar we in een blokhut brainstormen met als doel onze krachten te bundelen. Zo ontstond het contact met laatste auteur Zach Gerhart-Hines, met wie we vier jaar terug in Cell publiceerden over de tot dan toe onbekende betrokkenheid van de weesreceptor GPR3 bij de activatie van bruin vetweefsel. Ook liep een promovendus van ons stage in Kopenhagen.’ De Leidse bijdrage aan de Nature-publicatie bestond vooral uit mechanistisch onderzoek rond het verhoogd energieverbruik. ‘Dat is onze specialiteit,’ verklaart Rensen. ‘Zo hebben we volledig geautomatiseerde metabole kooien om naast voedselinname het zuurstofverbruik, de vetzuurverbranding en de fysieke activiteit te meten. Daarnaast hebben wij een unieke methode ontwikkeld door lipoproteïnen, die vet en cholesterol in het bloed transporteren tussen weefsels, in de reageerbuis na te maken en te merken met radioactief vet en cholesterol. Door die intraveneus te injecteren kunnen we bepalen welke organen vetten verhoogd opnemen voor opslag en verbranding. We zijn hier uniek in en worden daarom vaker gevraagd voor nationale en internationale onderzoekssamenwerkingen.’
Genen in Groenland
Rensen licht toe hoe de onderzoekers op het idee kwamen om zich op de NK2R-receptor te richten. ‘Uit een brede screening van niet-geur-gerelateerde G-proteïne-gekoppelde receptoren (GPCR’s) kwam de NK2R naar voren als het meest significant geassocieerd met HbA1c, een marker voor type 2 diabetes. Uit vervolgonderzoek onder de genetische geïsoleerde bevolking van Groenland bleek dat een niet-coderende variant in het gebied van de receptor samengaat met een verhoogde expressie van NK2R. Mensen met deze variant bleken een lagere BMI, minder lichaamsgewicht en een lagere taille-heupverhouding te hebben. Dat maakte het interessant om te onderzoeken of ze de receptor NK2R konden activeren, en of dat zou leiden tot een therapie tegen zowel type 2 diabetes als obesitas.’ Normaal gesproken verlaagt de rustverbranding juist in reactie op een laagcalorisch dieet.
Hoe NK2R-activatie verhoogde rustverbranding én verminderde voedselinname medieert, is nog niet helemaal uitgeplozen. ‘Het is al wel bekend dat de verlaagde voedselinname het gevolg is van activatie van deze receptor in de hersenen. Injectie van de stof in de hersenen remde namelijk direct de voedselinname, en dat zagen de onderzoekers óók bij muizen die geen leptine kunnen maken. De NK2R blijkt de voedselinname te remmen door ergens aan te grijpen tussen leptine-receptor en de melacortine-4-receptor, maar de details moeten ze nog uitzoeken.’ De verhoogde vetzuurverbranding blijkt daarentegen een perifeer effect. ‘Die treedt namelijk niet op bij lokale injectie van de NK2R-agonist in de hersenen. Sterker nog, het totale energieverbruik van de muizen neemt dan juist af. Maar als de onderzoekers hun NK2R-agonist onderhuids inspuiten, stijgt de vetzuurverbranding wél. Dit werkt ook bij muizen zonder het ontkoppelingseiwit UCP-1, dat noodzakelijk is voor activatie van bruin vet dat zeker in muizen bijdraagt aan de vetverbranding. Bruin vet lijkt dus niet betrokken in dit mechanisme, maar mogelijk wel wit vet.’ Daarvan heeft een mens veel meer op voorraad, zeker bij overgewicht en obesitas, wat het nog interessanter maakt. ‘We proberen zelf in ons lab ook wit vetweefsel aan te zetten tot vetzuurverbranding met een molecuul dat de werking van het eiwit UCP-1 nabootst. Dat blijkt heel efficiënt en kan therapeutisch veel voordeel bieden.’
Helaas bleek het effect van de NK2R-agonist bij resusapen een stuk lager dan bij muizen. ‘Het effect was zelfs een stuk kleiner dan dat van bestaande obesitasmedicatie: de gewichtsreductie na 8 weken tijd was 4 procent. Bij muizen was dat 15 procent na 2 weken. De onderzoekers geven daarom zelf al aan dat gebruik van een NK2R-agonist als onderdeel van een cocktail van agonisten meer voor de hand ligt dan toepassing als op zichzelf staand medicijn.’ Waarom het effect zo verschilt tussen apen en muizen, is onduidelijk. ‘Er blijkt wel een kleiner effect op voedselinname: 25% vermindering bij apen versus 50% bij muizen. De metingen van het energieverbruik bij apen zijn mislukt, dus daar was helaas geen vergelijking mogelijk.’ Theoretisch is het dus nog mogelijk dat de vetzuurverbranding alleen bij muizen en niet bij apen gestimuleerd werd.
Bijwerkingen
Naast positieve effecten waren er ook bijwerkingen. Bij de hoogste doseringen bleek de ontlasting dunner te zijn, zowel bij muizen als bij apen. ‘Daarnaast bleek het vetgehalte verhoogd in de feces van de muizen. We weten dat de NK2R voorkomt in de darm, dus misschien heeft dit te maken met een verhoogde darmmotiliteit. Als voedsel sneller door de darmen reist, neem je mogelijk minder vetten op, wat kan bijdragen aan gewichtsreductie. Dit is dus een bijwerking, maar het kan juist positief werken. Sterker nog, ook het obesitasmedicijn orlistat werkt door het verminderen van vetabsorptie in de darm.’ Aangezien deze bijwerking alleen bij de hoogste doseringen speelde, terwijl de gewichtsreductie ook bij lage doseringen optrad, zal dit effect niet de hoofdmoot uitmaken van de gewichtsreductie door de NK2R-agonist.
Bestaande afvalmiddelen, de zogenaamde GLP1-receptor-activatoren, grijpen ook aan op het braakcentrum in de hersenen, waardoor patiënten tijdelijk last kunnen krijgen van misselijkheid. Bij gebruik van de NKR2-agonist leek van aversie of misselijkheid geen sprake. Bijwerkingen op de lange termijn zijn uiteraard nog niet bekend. ‘Wel bleek de NK2R in eerdere studies ook betrokken bij de regulatie van stress en stemming. Dat zou dus zeker goed uitgezocht moeten worden.’
Cardiovasculair risicomanagement
Behalve voor gewichtsreductie, en daarmee indirect toepassing voor type 2 diabetes, zou het middel ook interessant kunnen zijn voor cardiovasculair risicomanagement. ‘Bij apen zagen de onderzoekers namelijk bij de hoogste dosering een verlaging van circulerende triglyceriden en LDL-cholesterol. Het is nog onduidelijk of dat te wijten is aan de minder goede stoelgang, waardoor je ook galzuren kan verliezen die uit cholesterol gemaakt worden, of doordat je meer cholesterol uitscheidt via de ontlasting. Zelf zou ik NK2R-activatie graag uittesten in ons gehumaniseerde muismodel, om te zien of we dezelfde verlaging van cholesterol zien en zo ja, hoe die veroorzaakt wordt. We zijn in overleg om hun meest geavanceerde NK2R-agonist toe te passen in onze APOE*3-Leiden. CETP muis, die zeer vergelijkbaar als de mens reageert op cholesterol- en vetverlaging en HDL-verhoging. Andere concrete samenwerkingsplannen zijn er op dit moment nog niet, maar die zullen zeker volgen.’
Toekomstperspectieven
Het bedrijf van laatste auteur Gerhart-Hines, Embark Laboratories, heeft patent op NK2R-activatoren en wil de volgende stappen zetten naar toepassing in de mens. Rensen verwacht dit middel de komende vijf à tien jaar echter nog niet op de markt. ‘Momenteel lopen proeven om mogelijke toxiciteit uit te sluiten, en de verwachting is dat de eerste studies in de mens begin 2026 volgen.’ Een mogelijk probleem van de gepubliceerde NK2R-agonist is de relatief korte verblijftijd in het bloed waardoor dagelijkse injecties nodig zijn, merkt Rensen op. ‘Koppelen van de agonist aan een vet-di-zuur, met verhoogde affiniteit voor albumine tot gevolg, zou de verblijftijd in het bloed verder kunnen verlengen om wekelijkse injecties mogelijk te maken zoals voor de meest recente obesitasmedicatie.’
Of deze specifieke NK2R-agonist veel impact zal hebben op de bestrijding van obesitas, betwijfelt Rensen. ‘Ik denk eerlijk gezegd dat het effect van de nieuwe duale agonist tirzepatide, die aangrijpt op zowel GLP-1 als GIP-receptor, veel groter zal zijn. Maar dit is wel de eerste paper die laat zien dat je door een bepaalde receptor te activeren naast remming van de voedselinname gelijktijdig ook het energieverbruik stimuleert. We kunnen op dit gebied nog veel verwachten, ook via andere receptoren. Ik gok dat de obesitasmedicatie van de toekomst zich niet alleen zal richten op de verlaging van voedselinname, maar óók op verhoging van het energieverbruik. Daarbij lijkt het mij essentieel om strategieën te ontwikkelen die ervoor zorgen dat mensen daarbij hun spiermassa behouden. Dat is vaak een probleem bij mensen die snel gewicht verliezen en door hun obesitas niet gewend zijn te bewegen.’ Gezonde leefomgeving Tot slot: wat vindt Rensen van de discussie over medicalisering van overgewicht? ‘Het liefst zou een gezond gewicht het gevolg zijn van een gezonde leefstijl. Er zijn echter mensen die je niet goed kunt helpen met leefstijl, bijvoorbeeld door genetische aanleg of doordat mensen eerder dik zijn geweest. Die houden vaak een veel lagere ruststofwisseling, waardoor zij veel meer moeten ploeteren om op gewicht te blijven. Als je die mensen kunt helpen met een medicijn, dan denk ik: waarom niet? Maar dat laat onverlet dat we ook zeker moeten inzetten op een gezonde leefomgeving zonder patat, pizza’s en ander ultrabewerkt voedsel op elke straathoek.’
Gezonde leefomgeving
Tot slot: wat vindt Rensen van de discussie over medicalisering van overgewicht? ‘Het liefst zou een gezond gewicht het gevolg zijn van een gezonde leefstijl. Er zijn echter mensen die je niet goed kunt helpen met leefstijl, bijvoorbeeld door genetische aanleg of doordat mensen eerder dik zijn geweest. Die houden vaak een veel lagere ruststofwisseling, waardoor zij veel meer moeten ploeteren om op gewicht te blijven. Als je die mensen kunt helpen met een medicijn, dan denk ik: waarom niet? Maar dat laat onverlet dat we ook zeker moeten inzetten op een gezonde leefomgeving zonder patat, pizza’s en ander ultrabewerkt voedsel op elke straathoek.
Verschenen in Endocrinologie, maart 2025