Wat direct opvalt aan het proefschrift van dr. Lina van der Straten (Erasmus MC): de enorme dikte. ‘Het is een beetje uit de hand gelopen’, beaamt ze. De 637 pagina’s beschrijven haar onderzoek op het gebied van chronische lymfatische leukemie (CLL), en dan in het bijzonder de epidemiologie en moleculaire aspecten daarvan.
tekst: Diana de Veld
Al tijdens het tweede jaar van haar geneeskundestudie kwam Van der Straten met onderzoek naar CLL in aanraking. ‘Ik liep mijn tweeweekse beroepsoriëntatiestage bij internist-hematoloog dr. Mark-David Levin van het Albert Schweitzer-ziekenhuis. Dat kwam mede door een tip van mijn moeder: zij was patiënt bij hem en vond hem zo’n leuke arts.’ Na de stage vroeg Levin haar om onderzoek te doen naar CLL. ‘De onderzoeksvraag was: kunnen auto-immuuncomplicaties bij CLL invloed hebben op de sterfte? Best een uitdaging; als tweedejaarsstudent was ik nog niet ingevoerd in het ziektebeeld of in statistiek. De onderzoeksvraag bleek daarnaast lastig te beantwoorden. Maar uit dit project rolden wel allerlei vervolgonderzoeken, die uiteindelijk leidden tot mijn promotie.’
Epidemiologie en moleculair onderzoek
Al vrij snel bleken voor een bepaalde studie meer patiëntdata nodig. De onderzoekers klopten aan bij dr. Avinash Dinmohamed van het Integraal Kankercentrum Nederland (IKNL) – die later net als Levin haar copromotor werd. ‘Dat was het begin van de epidemiologische studies’, zegt Van der Straten. ‘Het IKNL beschikt over data van meer dan 23.000 patiënten sinds 1989 en er ontstonden telkens nieuwe vraagstellingen.’ Na haar afstuderen kwam er op haar eigen initiatief – ‘ik wilde graag wat lab-ervaring opdoen’ – ook een moleculair onderzoeksdeel bij. Zo raakte prof. dr. Ton Langerak (Erasmus MC), die naast prof. dr. Arnon Kater (Amsterdam UMC) haar andere promotor werd, bij het onderzoek betrokken.
Overleving in de praktijk
Van dit veelomvattende promotieonderzoek licht Van der Straten voor Hemato-oncologie drie onderwerpen nader toe, te beginnen met real-world overlevingsdata. ‘Daarvoor keken we naar IKNL-data van patiënten die tussen 1989 en 2018 de diagnose CLL kregen, met follow-up tot 2020.’ Er is in die tijd veel vooruitgang geboekt: in de jaren negentig kregen patiënten alleen chemotherapie, vanaf 2010 kwam daar chemoimmunotherapie (chemotherapie in combinatie met rituximab of obinutuzumab) bij, wat de algehele overleving sterk verbeterde. Vanaf 2014 volgde doelgerichte therapie (onder andere ibrutinib en venetoclax), wat met name de progressievrije overleving verbeterde en mogelijk ook de algehele overleving.
Van der Straten schetst kort het behandelregime bij CLL. ‘Omdat we de ziekte nog niet kunnen genezen, behandelen we pas bij klachten. De behandeling hangt vervolgens af van de mutatiestatus. Patiënten met mutaties in het TP53-gen zijn vaak ongevoelig voor chemotherapie en krijgen daarom direct doelgerichte therapie. Is er geen TP53-mutatie, dan bepaalt de mutatiestatus van de IGHV-genen of patiënten chemo-immunotherapie krijgen of doelgerichte therapie.’ In haar onderzoek richtte Van der Straten zich op de totale levensverwachting van CLL-patiënten, afgezet tegen de algemene bevolking, om zodoende het verlies aan levensjaren te berekenen. ‘We zagen dat de levensverwachting over de tijd voor alle leeftijdscategorieën sterk toenam. Die winst is proportioneel ook gelijk voor alle leeftijdsgroepen. Toch is er nog steeds oversterfte als gevolg van de ziekte. Patiënten verliezen nu, afhankelijk van hun leeftijd en geslacht, tussen de twee en acht jaar aan levensverwachting ten opzichte van de algemene bevolking. Maar eerder was dat acht tot negentien jaar.’
Een forse verbetering dus. Hoe verhouden deze real world data zich tot data uit klinische studies? ‘Dat is helaas lastig te beantwoorden, omdat we meestal niet weten welke behandeling een patiënt heeft gekregen. Het IKNL registreert dat namelijk alleen als die binnen een jaar na diagnose is gestart, en dat is bij CLL lang niet altijd het geval. We kunnen daardoor alleen het kalenderjaar gebruiken als proxy voor de behandeling.’
Minder fitte patiënten
Een ander onderdeel van het promotieonderzoek draaide om geriatrie. ‘We gebruikten hiervoor data van de HOVON-139-studie, waarin patiënten die door hun arts niet fit bevonden werden voor intensieve chemo-immunotherapie behandeld werden met doelgerichte therapie. Van deze groep was 70% ouder dan 70 jaar. Zij kregen twaalf cycli venetoclax en obinutuzumab. Afhankelijk van hun minimal residual disease-status volgden nog extra kuren venetoclax. Binnen deze grote studie liep een side study waarvoor op verschillende momenten geriatrische metingen zijn uitgevoerd en vragenlijsten over kwaliteit van leven werden afgenomen.’ De geriatrische metingen omvatten vragenlijsten gericht op cognitie, emotioneel welzijn en voeding, en metingen van handknijpkracht en wandelsnelheid. ‘Daarnaast gebruikten we CT-scans, gemaakt in het kader van responsevaluatie, om spiermassa en spierdensiteit te meten.’
Behandeling maakt fitter
Uit Van der Stratens onderzoek blijkt dat de behandeling patiënten veel goed doet. ‘We zagen dat de kwaliteit van leven toenam over de tijd en daarna stabiel bleef in het verloop van de behandeling. Tegelijk nam het aantal geriatrische beperkingen af. Zo blijkt de wandelsnelheid veel toe te nemen door te behandelen. Dat laat zien dat de gebrekkige fitheid van deze patiënten vaak meer met de ziekte te maken heeft dan met ouderdom.’
Deze constatering brengt de onderzoeker ook tot een advies voor artsen. ‘Als je mensen niet behandelt omdat ze niet fit genoeg zijn, dan ontneem je ze de kans om juist fitter te worden. Dat is een extra overweging waard. Overigens zijn hierbij zijn wel twee kanttekeningen te maken. Ten eerste konden patiënten met een performance score van drie of hoger helaas niet deelnemen aan de HOVON-139, dus of onze conclusies ook voor de minst fitte ouderen gelden, is onbekend. Ten tweede ervaren patiënten met meer geriatrische beperkingen wel meer bijwerkingen van de therapie. Je zou de behandeling daar eventueel op kunnen aanpassen, bijvoorbeeld met een lagere dosering, of misschien meer ondersteuning via de geriatrisch verpleegkundige. Maar daarvoor moet je dus wél een geriatrisch assessment doen bij de start van de behandeling, iets wat nu nog niet standaard is.’
Subsets B-celreceptoren
Een derde onderdeel van Van der Stratens promotieonderzoek richtte zich op moleculaire aspecten van CLL, in het bijzonder op de rol van subsets van B-celreceptoren. Elke CLL ontstaat uit een rijpe B-cel die in principe een unieke B-celreceptor (BCR) heeft, waardoor patiënten met CLL eigenlijk ook unieke BCR hebben. ‘Desondanks blijkt uit studies dat groepen van CLL-patiënten gebruikmaken van een zeer vergelijkbare of zelfs identieke BCR, waarbij in praktijk 45 procent van de CLL-patiënten ingedeeld kan worden in een dergelijke stereotype CLL-subset’, zegt Van der Straten. ‘Twee van die stereotype subsets zijn relevant voor CLL: patiënten met subset #2 hebben eigenlijk altijd een slechte prognose, ongeacht de mutatiestatus van de BCR. En patiënten met een subset #8 BCR hebben een sterk verhoogde kans op een Richterse transformatie. Op die laatste groep richtte ik mijn onderzoek.’ Terwijl “normale” CLL-patiënten 2 tot 15% kans hebben om ooit in hun leven een Richterse transformatie te krijgen, is die kans voor patiënten van het subset 8-type maar liefst 70 procent binnen vijf jaar. Het mechanisme daarachter was onbekend. ‘Ik ben daarom in de biobank van het Erasmus MC op zoek gegaan naar samples van patiënten van het subset #8-type. Ik vond er acht en heb die samen met acht samples van gematchte CLL-patiënten opgewerkt voor RNA-sequencing. Patiënten werden gematcht op basis van leeftijd, geslacht, mutatiestatus en het gebruik van het V439-gen, omdat bekend was dat de aanwezigheid van dit gen ook bij patiënten die niet tot subset 8 behoren, geassocieerd is met een agressiever beloop.’
Richterse transformatie
De onderzoekers verwachtten twee verschillende RNA-expressieprofielen aan te treffen, maar vonden er drie. ‘De controles hadden allemaal hetzelfde soort expressieprofiel, maar bij de patiënten van het subset #8-type zagen we twee verschillende expressieprofielen. Die twee groepen, van respectievelijk drie en vijf patiënten, bleken ook een ander ziektebeloop te hebben gehad: in de ene groep hadden alle patiënten een Richterse transformatie ondergaan en in de andere groep niemand.’ Vanwege deze blijkbaar grote klinische relevantie van het RNA-expressieprofiel, zoomde Van der Straten verder in op de samples van de twee groepen. ‘Daaruit bleek dat de groep mét Richterse transformatie een veel snellere celcyclus vertoonde. Op zich is dat niet onverwacht, want een agressief lymfoom dat ontstaat na zo’n transformatie, deelt óók sneller. Maar bijzonder is wel dat wij dit vijf jaar voor de transformatie al konden zien.’ Nu is een dataset van acht patiënten niet veel. ‘Daarom hebben we extra samples opgevraagd uit Parijs en Thessaloniki, Griekenland. Daarin konden we onze bevindingen over zowel de verhoogde celcyclus als de klinische implicaties daarvan bevestigen.’
Het kunnen voorspellen van een Richterse transformaties kan potentieel klinische implicaties hebben. ‘Als je zo’n sterk verhoogde kans aantoont bij patiënten, zou je kunnen kiezen voor agressievere monitoring en bijvoorbeeld direct een klierbiopt kunnen uitvoeren als een klier opeens voelbaar is.’
Vervolgonderzoek naar levensverwachting
Vanwege de relatief korte follow-up tot 2020 na introductie van doelgerichte therapie in 2014 verwacht Van der Straten nog niet veel effecten op de levensverwachting te zien van deze behandelmethode. ‘Vervolgonderzoek, waar ik ook aan zal meewerken, moet daar meer licht op werpen’, zegt ze. ‘Daarnaast loopt er een aanvraag voor vervolgonderzoek met het IKNL naar de optimale behandelvolgorde. We weten bijvoorbeeld nog niet of patiënten die eerst met doelgerichte therapie behandeld zijn, daarna nog reageren op chemoimmunotherapie. Om dat soort vragen te kunnen beantwoorden moeten we dan natuurlijk wél weten welke behandelingen mensen krijgen. Bij het IKNL loopt nu een pilot om met hulp van AI en allerlei datatransferplatforms data vanuit het elektronisch patiëntendossier real time bij het IKNL te krijgen.’
Samenvatting
- Door nieuwe therapieën nam de levensverwachting van CLL-patiënten over de tijd voor alle leeftijdscategorieën sterk toe.
- Gebrekkige fitheid van CLL-patiënten heeft vaak meer met de ziekte te maken dan met ouderdom: ze knappen op door de behandeling.
- De snelheid van de celcyclus kan voorspellen of patiënten met een stereotype CLL-subset #8 een Richterse transformatie zullen krijgen.
Verschenen in Hemato-oncologie, december 2024