Medische Oncologie, juni 2021
De Dutch Pancreatic Cancer Group (DPCG) wil de richtlijn voor pancreascarcinoom updaten. Zij adviseert voorbehandelen met gemcitabine en bestraling bij patiënten met borderline resectabel carcinoom. Voor patiënten met resectabel carcinoom bestaat echter onvoldoende bewijs voor neoadjuvante therapie. Hoewel de richtlijn nog niet definitief is, deelde de DPCG alvast het voorstel met haar leden. Het voorstel riep veel discussie op. DPCG-voorzitter Olivier Busch licht de achtergronden toe.
Tekst: Diana de Veld
Over de behandeling van (borderline) resectabel pancreascarcinoom was in de afgelopen jaren veel te doen. De discussie draaide vooral om het al dan niet geven van neoadjuvante therapie. ‘De Nederlandse PREOPANC-1-studie, die van 2013 tot 2017 patiënten includeerde, vergeleek upfront chirurgie met neoadjuvante behandeling met gemcitabine en bestraling’, vertelt prof. dr. Olivier Busch (Amsterdam UMC), voorzitter van de Dutch Pancreatic Cancer Group (DPCG). ‘De resultaten waren in eerste instantie niet overtuigend positief, maar neigden wel naar winst bij neoadjuvante behandeling. Inmiddels wordt na langere tijd steeds duidelijker dat de uitkomsten inderdaad positief zijn in termen van percentages complete resectie en overleving ten gunste van voorbehandeling.’
PREOPANC-2
Omdat er destijds nog geen duidelijkheid was, werd neoadjuvante therapie in de richtlijn-update van 2019 alleen in studieverband geadviseerd. Patiënten konden inmiddels deelnemen aan de PREOPANC-2-studie, die in 2018 startte. ‘Daarin vergelijken we, vooruitlopend op de definitieve resultaten van de PREOPANC-1, voorbehandeling met gemcitabine plus bestraling met neoadjuvante FOLFIRINOX’, licht Busch toe. ‘Van FOLFIRINOX is in de adjuvante setting overtuigend aangetoond dat het beter werkt dan gemcitabine en FOLFIRINOX wordt internationaal dan ook door steeds meer centra gegeven.’ In januari 2021 was de inclusie van de PREOPANC-2 gereed. ‘Dat betekent dat er nu in ons land geen studie meer loopt, waardoor voorbehandeling bij resectabel of borderline resectabel pancreascarcinoom momenteel volgens de geldende richtlijn geen optie is buiten studieverband’, constateert Busch. ‘En dat terwijl veel artsen inmiddels gewend zijn om wél voor te behandelen en dit internationaal steeds meer standaard lijkt te worden. Het zal nog anderhalf tot twee jaar duren voordat de resultaten van de PREOPANC-2 bekend worden om te bepalen welke voorbehandeling het meest effectief is. De vraag is nu: wat doen we in de tussentijd?’
Er wordt nu hard gewerkt aan een nieuwe richtlijn-update, maar dat verloopt doorgaans niet zonder slag of stoot. ‘Voor een richtlijn zet je alle evidence op een rijtje en probeert die zo objectief mogelijk te beoordelen. Bij het Kennisinstituut en de FMS hanteren we daarvoor het GRADE-beoordelingssysteem. We toetsen de bewijslast van de verschillende studies volgens dit systeem en daar rolt dan uiteindelijk de richtlijn uit, nadat er door de leden consensus is bereikt.’ Op dit moment is er nog onvoldoende direct bewijs voor de keuze van neoadjuvante therapie. ‘Maar omdat er in het veld wel behoefte is aan deze behandeloptie, zijn we alvast bij elkaar gaan zitten met de richtlijncommissie’, zegt Busch. ‘We hebben een meta-analyse uitgevoerd van de gepubliceerde studies en daarbij de patiënten opgesplitst in twee groepen: patiënten die direct resectabel zijn en patiënten met een borderline resectabele tumor. Voor borderline resectabel pancreascarcinoom vonden we met het GRADE-systeem wel voldoende bewijs voor voorbehandeling – voor deze patiëntengroep stellen wij daarom voor om neoadjuvante therapie volgens het PREOPANC-1-schema op te nemen in de richtlijn. Voor de groep met resectabel pancreascarcinoom was het bewijs nog onvoldoende en kunnen we neoadjuvante behandeling nog niet als standaard adviseren.’
Vasthouden aan gemcitabine
De herziene richtlijn is nog niet af. ‘De formele richtlijntekst ligt op dit moment bij alle subverenigingen van onder meer internisten, radiotherapeuten, chirurgen en maag-darm-leverartsen’, licht Busch toe. ‘Zij mogen reageren met commentaar dat wij vervolgens al dan niet meenemen. Na het verwerken van het commentaar gaan de subverenigingen de richtlijn hopelijk accorderen.’ Dit zal waarschijnlijk nog enkele maanden duren. ‘Om tegemoet te komen aan de behoeften is daarom besloten dat we als DPCG ons voorstel voor de nieuwe richtlijn per 24 maart al deelden met onze leden (zie kader ‘Conceptvoorstel neoadjuvante behandeling’).’ Het voorstel riep in het land veel discussie op, vertelt Busch. ‘Veel mensen vragen zich af waarom we voor de neoadjuvante behandeling van borderline resectabele tumoren blijven vasthouden aan gemcitabine plus radiotherapie en niet overstappen op FOLFIRINOX. Het argument is dat de eerste chemotherapie internationaal inmiddels inferieur wordt geacht. Dus waarom zou je patiënten dan niet meteen de beste chemotherapie geven?’ Busch heeft daar wel een antwoord op. ‘Weliswaar is aangetoond dat FOLFIRINOX in de adjuvante setting beter werkt dan gemcitabine, maar dat is een andere context. Ik denk niet dat je resultaten uit de adjuvante setting zomaar kunt vertalen naar de situatie vóór de operatie.’
Belastender
Om welke redenen zou FOLFIRINOX in de neoadjuvante setting dan mogelijk niet te verkiezen kunnen zijn boven gemcitabine, als de superioriteit in de adjuvante setting zo duidelijk is aangetoond? ‘Ten eerste is FOLFIRINOX belastender, waardoor patiënten misschien met een slechtere conditie de operatie in gaan of zelfs niet meer geopereerd kunnen worden. Daar komt nog bij dat een deel van het mechanisme van de voorbehandeling niet berust op het effect van de behandeling zelf, maar op de langere tijdsperiode tot de operatie’, legt hij uit. ‘Een deel van de patiënten zal ondanks de voorbehandeling in die periode al metastasen ontwikkelen – door de chemo heen breken – en dus niet meer in aanmerking komen voor chirurgie. Je krijgt op die manier een betere selectie van patiënten die geopereerd worden.’ Aan patiënten is dat overigens niet altijd goed uit te leggen, merkt Busch op. ‘Soms krijgen patiënten het gevoel dat ze te laat geopereerd zijn – “als ik geen voorbehandeling had gekregen, dan had ik wél geopereerd kunnen worden”. Ik leg dan uit dat de operatie bij hen ook toen al niet het gewenste effect zou hebben gehad – de metastasen waren bij aanvang van de voorbehandeling namelijk wel aanwezig, maar nog te klein om in beeld te brengen. Maar gevoelsmatig vinden patiënten dit natuurlijk heel lastig te begrijpen.’ Bijzonder is dat patiënten met borderline resectabele tumoren die voorbehandeld worden met gemcitabine en bestraling, volgens dezelfde richtlijn na de operatie wél FOLFIRINOX krijgen. ‘Voor adjuvante behandeling stond FOLFIRONOX al als beste optie in de richtlijn’, verklaart Busch. ‘Daarom stellen we voor patiënten die met het PREOPANC-1-schema zijn voorbehandeld, na de operatie toch op te plussen naar FOLFIRONOX, ook al was dat in de PREOPANC-1-studie niet het geval. De echte puristen onder ons zullen zeggen: je combineert nu twee schema’s en daarvoor is geen direct bewijs. Daar hebben ze zeker een punt, want dit is wel een andere selectie van patiënten. Maar we kunnen nu eenmaal niet ieder combinatieschema afzonderlijk testen en FOLFIRINOX is een erg potent schema bij het pancreascarcinoom. Daarom hebben we deze keuze gemaakt.’
Meer uniformiteit
Het voorstel voor de nieuwe richtlijn is overigens niet bindend. ‘Dat we dit nu al delen, wil niet zeggen dat iedereen het ermee eens is of het ook zo doet. Artsen, ziekenhuizen of regio’s kunnen ervan afwijken, die vrijheid is er, zeker in situaties waarin de bewijslast niet heel sterk is’, zegt Busch. ‘We hebben in ons voorstel gekozen voor de behandelingen met de meeste bewijslast, maar we realiseren ons goed dat dit niet per se het enige goede schema hoeft te zijn.’ Overigens ziet Busch wel dat het implementeren van richtlijnen vaak een probleem is. ‘Niet iedereen houdt zich eraan, soms omdat de richtlijn expliciet ruimte laat of omdat de bewijslast niet heel sterk is, maar soms ook uit eigenwijsheid van dokters. Wat we niet willen is dat mensen buiten de richtlijnen om zelf behandelschema’s bedenken waarvan ze denken dat die voor hun patiënten het beste zullen zijn. De behandeling moet landelijk wel uniform blijven. Gelukkig zien we de afgelopen jaren ook steeds meer uniformiteit in de geneeskunde, mensen lijken steeds vaker in te zien dat richtlijnen er niet voor niets zijn.’ Uiteraard speelt de patiënt zelf ook een belangrijke rol. ‘Steeds vaker betrekken we patiënten bij de keuze voor een bepaalde behandeling. Zo kan de één een zwaardere behandeling accepteren voor de maximale survivalwinst, terwijl een ander dat te belastend vindt.’
Overbehandeling
Bij het opstellen van richtlijnen spelen twee gedachtes, zegt Busch. ‘Geef je patiënten dat wat keihard bewezen is, of geef je waar je het meeste in gelooft en wacht je op het bewijs? Dat is altijd een spanningsveld.’ Bij het opstellen van de hier besproken richtlijn is het gelukt om overeenstemming te bereiken binnen de richtlijncommissie. ‘Daarbij hielp het heel erg dat we ons hielden aan het GRADE-beoordelingssysteem.’ De hoogleraar vindt het belangrijk dat richtlijnen zich houden aan evidencebased bewijs uit gerandomiseerde studies (RCT’s). ‘Natuurlijk is er de neiging om bij een nieuw middel te roepen dat het fantastisch werkt, maar dat moet toch eerst worden bewezen in een RCT. In sommige gevallen kun je daar misschien niet op wachten – denk aan hiv destijds, of COVID-19 nu. Maar het te snel inzetten van een nieuwe behandeling leidt ook tot overbehandeling.’ Aan de andere kant is het uitermate belangrijk dat er onder de behandelaars voldoende draagvlak is voor de voorgestelde richtlijn, vindt Busch. ‘Daarom moeten we een richtlijnvoorstel laten toetsen op commentaar bij de verschillende beroepsverenigingen voordat het definitief wordt en daarmee onderdeel van de richtlijn.’
CONCEPTVOORSTEL NEOADJUVANTE BEHANDELING
Resectabel pancreascarcinoom
• Geef patiënten alleen in studieverband neoadjuvante therapie.
• Geef na resectie bij goede conditie adjuvant twaalf kuren FOLFIRINOX of bij minder goede conditie zes kuren gemcitabine met capecitabine.
Borderline resectabel pancreascarcinoom
• Geef patiënten neoadjuvante therapie. Gemcitabine-gebaseerde chemoradiotherapie is de enige neoadjuvante therapie die op basis van evidence kan worden aanbevolen.
• Geef na neoadjuvante chemoradiotherapie en resectie bij goede conditie acht kuren adjuvant FOLFIRINOX of bij minder goede conditie vier kuren gemcitabine met capecitabine.