Myelodysplastisch syndroom in de echte wereld

MDS-patiënten die deelnemen aan klinische studies, komen maar weinig overeen met de vaak oudere, kwetsbare patiënten uit de behandelpraktijk, zag apotheker dr. Hanne Rozema (UMC Groningen). Ze bracht in kaart hoe de real-world prognose en behandeling van MDS eruitziet en keek onder meer naar het beleid rond bloedtransfusies en infectieprofylaxe.

Tijdens haar studie farmacie in Groningen liep dr. Hanne Rozema een onderzoeksstage bij het Medisch Centrum Leeuwarden (MCL). ‘Mijn doel was om de karakteristieken van patiënten met myelodysplastisch syndroom oftewel MDS in kaart te brengen: hoe lang leven zij, welke behandelingen ondergaan ze?’ vertelt ze. ‘Al snel bleken er zoveel data en vragen te liggen, dat er wel een promotietraject mee te vullen viel.’ En aldus geschiedde. In juni 2018 startte Rozema met het onderzoek waar ze op 31 oktober jongstleden op promoveerde.

Veel comorbiditeiten

Bij aanvang dook Rozema in de HemoBase database bomvol gegevens van alle bijna 300 patiënten die tussen 2005 en 2017 in een van de Friese ziekenhuizen de diagnose MDS kregen. ‘Ik keek onder meer naar de overleving, de Revised International Prognostic Scoring System (IPSS-R)-score, comorbiditeiten en eerdere maligniteiten. De patiënten bleken relatief oud en kwetsbaar te zijn. De mediane leeftijd was 75 jaar en er waren veel comorbiditeiten: 2/3 had een belangrijke comorbiditeit zoals diabetes of hartfalen. Deze patiënten komen dus slecht overeen met patiënten uit studies: het merendeel van onze patiënten zou niet mee mogen doen aan klinische trials’, merkt Rozema op.
Een kwart van de patiënten had al eerder een maligniteit gehad, waarvan een deel was behandeld met chemo- en/of radiotherapie. ‘De WHO-richtlijn plaatst deze patiënten in de categorie therapiegerelateerde MDS, met als gedachte dat deze patiënten een slechtere prognose hebben, zoals dat ook geldt voor therapiegerelateerde acute myeloïde leukemie’, zegt Rozema. ‘Maar in onze analyses zagen we dat eerdere behandeling met radio- en/of chemotherapie geen verschil leek te geven. Of iemand op het moment van diagnose een andere actieve maligniteit had, beïnvloedde de overleving wel, waarschijnlijk omdat een tweede maligniteit patiënten kwetsbaarder maakt.’

Behandelopties

De overleving in het algemeen bleek heel matig: mediaan 2 jaar. ‘Maar er is een grote spreiding’, benadrukt Rozema. ‘Sommigen leven een half jaar, anderen wel vijf tot tien jaar. De overleving hing onder andere samen met comorbiditeiten. Behandelaren moeten comorbiditeiten dus goed meewegen bij het vaststellen van de prognose en de behandelstrategie.’ De promovendus onderzocht vervolgens welke behandelingen de patiënten kregen. ‘Er is maar een klein aantal medicamenten in gebruik’, vertelt ze. ‘We zien veel behandeling met hypomethylerende middelen, oftewel azacitidine of decitabine, en verder chemotherapie die lijkt op die voor acute leukemie. Een kleine groep met een specifieke 5Q- chromosoomdeletie krijgt lenalidomide. Als ondersteunende behandeling krijgen patiënten vaak erytropoëse-stimulerende middelen.’ De enige curatieve behandeling is een stamceltransplantatie. ‘In onze populatie onderging minder dan 10% die. Vanwege comorbiditeiten en kwetsbaarheid komen veel patiënten hiervoor niet in aanmerking.’

Voortijdig staken van de behandeling

Rozema stelde ook vast hoe lang behandelingen in de echte wereld worden volgehouden. ‘In de literatuur zie je bijvoorbeeld dat azacitidine, een medicijn dat de hoeksteen vormt voor de behandeling van hoogrisico-MDS, gedurende minimaal zes cycli gegeven moet worden voordat het effect heeft’, zegt Rozema. ‘Maar uit mijn onderzoek blijkt dat patiënten in de praktijk vaak al veel eerder stoppen, bijvoorbeeld na drie of vier cycli. Meestal met als opgegeven reden dat de therapie faalt. Of dat echt zo was, heb ik niet beoordeeld. Ook chemotherapie werd vaak maar enkele maanden gegeven.’
De apotheker vindt dit zorgelijk. ‘In de registratiestudie naar azacitidine werd bijvoorbeeld een grote overlevingswinst gezien, maar die is nooit meer behaald in de echte wereld. Er zijn bovendien maar weinig behandelopties; dus als je ergens mee stopt, dan blijft er weinig over. Zeker als je stopt vanwege toxiciteit. De meeste middelen hebben namelijk een vergelijkbaar bijwerkingenprofiel.’ Rozema vindt ook dat klinische trials een te selecte groep patiënten includeren. ‘Ik begrijp dat het niet haalbaar is om een echte afspiegeling te includeren – patiënten met nierschade wil je bijvoorbeeld geen medicijn geven dat de nieren kan aantasten. Maar het kan wel veel beter. Je kunt niet iedereen maar uitsluiten om het zekere voor het onzekere te nemen; dan zijn je resultaten niet representatief voor de groep patiënten die het uiteindelijk gaat gebruiken. Ik zag bijvoorbeeld dat de inclusiecriteria voor een studie naar luspatercept, dat tijdens mijn promotieonderzoek op de markt kwam, zó streng waren dat bijna geen enkele van onze patiënten in aanmerking zou zijn gekomen.’

Te weinig ferritinemonitoring

Vervolgens zoomde de onderzoeker in op bloedtransfusies bij MDS-patiënten. ‘Een heel groot deel van de patiënten krijgt die, maar er is veel spreiding. Sommigen krijgen elke twee weken twee zakjes, anderen slechts eens in de twee maanden.’ Rozema categoriseerde de transfusielast volgens een internationale richtlijn. ‘Van de 220 patiënten in onze database die transfusies kregen, vielen er 136 in de categorie met een hoge transfusielast. De richtlijn schrijft bij deze groep ferritinemonitoring voor in verband met ijzerstapeling, die mogelijk behandeld moet worden met ijzerchelatietherapie. Maar in praktijk blijkt slechts 47% gemonitord te worden.’ In sommige gevallen begrijpt Rozema dat wel. ‘Als iemand nog maar een half jaar te leven heeft, dan is ijzerstapeling niet relevant. Maar voor mensen met laagrisico MDS die misschien nog vijf of tien jaar leven, is het wel degelijk van belang.’ Ze vermoedt dat hematologen de monitoring vaak bewust achterwege laten, maar het soms ook gewoon vergeten. ‘Voor hematologen is het misschien ook niet altijd inzichtelijk hoeveel transfusies iemand heeft gehad, en op het spreekuur kan de prioriteit bij andere zaken liggen’, verklaart ze.

Extra matching niet nodig

Een ander probleem dat op kan treden bij bloedtransfusies is de vorming van antistoffen. ‘Eerder onderzoek wees erop dat dit probleem bij MDS-patiënten heel vaak optreedt, bij maar liefst 14-59%. Op basis daarvan luidt het advies om extra uitgebreid te matchen. Maar in onze populatie zagen we slechts bij 9% antistoffen ontstaan; vergelijkbaar met antistoffen na bloedtransfusies in een normale populatie.’ Maar is dat niet juist te danken aan die uitgebreidere matching bij deze groep? ‘Nou, in praktijk bleek die uitgebreide matching meestal niet te zijn uitgevoerd – de bloedbank is namelijk niet op de hoogte van de diagnose van de patiënt.’ Overigens verwachtten de onderzoekers dat patiënten die chemotherapie kregen, minder risico op antistofvorming zouden hebben omdat chemotherapie het immuunsysteem remt. ‘Dat leek op basis van onze analyse inderdaad zo, maar het ging uiteindelijk om zulke kleine aantallen dat grotere studies dit zullen moeten bevestigen. Mijn onderzoek suggereert in ieder geval dat uitgebreide matching wellicht niet altijd nodig is bij deze patiëntengroep.’

Hoger antibioticagebruik

Omdat patiënten met MDS regelmatig kampen met neutropenie, onderzocht Rozema of zij ook vaker last hebben van infecties. ‘Die gedachte leefde al wel, maar het was nog nooit goed uitgezocht’, zegt ze. ‘We hebben daarom de gegevens van ziekenhuizen en de openbare apotheek gecombineerd om het antibioticagebruik voor en na de diagnose MDS te vergelijken. Na de diagnose bleek er inderdaad 2,5 keer zoveel antibiotica te worden voorgeschreve. Opvallend was dat de stijging in antibioticagebruik direct na de diagnose plaatsvond, daarna bleef het gebruik constant.’
Vanwege het verhoogde risico op infecties kunnen artsen infectieprofylaxe voorschrijven. Rozema benaderde alle hematologen in Nederland met de vraag of en wanneer zij dit doen. ‘Infectieprofylaxe staat niet in de richtlijn voor MDS, maar wel voor patiënten die chemotherapie gebruiken vanwege acute leukemie. Veel hematologen gebruiken die richtlijn als handvat. Verder is infectieprofylaxe standaard in geval van een stamceltransplantatie.’ Uit de rondvraag bleek vooral veel diversiteit. ‘De meeste artsen zagen neutropenie als bepalende factor om profylaxe voor te schrijven, anderen wogen ook leeftijd en comorbiditeiten mee.’ De onderzoeker pleit voor meer handvatten voor de arts. ‘Een heel strikte richtlijn is niet nodig, maar je moet voorkomen dat de ene patiënt heel anders behandeld wordt dan de andere. Dat vraagt om een leidraad door een multidisciplinair team. Wellicht kunnen landelijke werkgroepen hier een rol bij spelen’, hoopt ze.

Samenvatting:

  • MDS-patiënten uit de dagelijkse praktijk stoppen vaak eerder met een behandeling dan volgens de literatuur gewenst is om de behandeling te laten werken.
  • Van de patiënten met een hoge transfusielast blijkt slechts 47% gemonitord te worden op ferritine, terwijl de richtlijn dit wel voorschrijft.
  • De kans op het ontstaan van antistoffen tegen bloedtransfusies bij MDS patiënten is laag, en wordt mogelijk verder verlaagd door behandeling met chemotherapie en hypomethylerende middelen.
  • Patiënten met MDS gebruiken na de diagnose gemiddeld 2,5 keer zoveel antibiotica als daarvoor.

Verschenen in Hemato-oncologie, december 2022