Minder = (soms) meer

Steeds meer kankerpatiënten overleven de ziekte. Maar hoe, en tegen welke kosten? Veel onderzoek, ook bij het Antoni van Leeuwenhoek, richt zich nu op ‘de-escalatie’: patiënten minder lang of minder intensief behandelen, zodat hun levenskwaliteit omhoog gaat zonder dat hun overlevingskansen dalen.

tekst: Diana de Veld

Van oudsher proberen artsen om patiënten te genezen of zo lang mogelijk te laten leven, op een zo goed mogelijke manier. Voor kanker zijn daarvoor steeds meer behandelingen ontwikkeld, zoals opereren, chemotherapie, bestraling en immuuntherapie. En met groot succes: de overlevingskansen bij veel soorten kanker zijn sterk gestegen en nemen nog steeds toe. Inmiddels snappen wetenschappers steeds beter hoe kanker werkt en hoe de behandelingen op de ziekte ingrijpen. Ook begrijpen ze meer en meer hoe de ziekte tussen mensen onderling en per tumor kan verschillen. Elke tumor is anders. Die kennis maakt het mogelijk om beter in te schatten welke therapieën voor een bepaalde patiënt nuttig zijn − en welke behandelingen niet. Want waarom zou je iemand een behandeling met allerlei nare bijwerkingen geven als dat voor die persoon niets toevoegt, terwijl zo’n behandeling vaak ook nog eens heel veel geld kost?

VEILIG WEGLATEN

Doordat er dankzij de toegenomen kennis steeds meer op maat kan worden behandeld, hoeven niet langer alle mogelijke behandelingen voor elke patiënt uit de kast te worden getrokken. Die ontwikkeling noemt men ook wel ‘de-escalatie’. Kortere chemokuren, korter bestralen, niet opereren, terughoudend zijn in het voorschrijven van medicijnen waarvan bekend is dat de kans dat ze een positief effect gaan hebben heel klein is, of een afwachtend behandelbeleid (‘wait and see’): voor sommige kankerpatiënten blijkt minder behandelen de beste aanpak te zijn. Patiënten kunnen hier in eerste instantie misschien van schrikken: waarom krijg ik die behandeling niet? Of: moet ik niet juist extra lang chemotherapie om mijn overlevingskansen te vergroten? Maar artsen nemen uiteraard geen risico’s: zij zullen een behandeling alleen verkorten, verminderen of weglaten als dat de beste optie is voor de patiënt. Want ook aan behandelen kleven vaak risico’s. Het is dus belangrijk om te weten of patiënten door een minder lange of minder intensieve behandeling minder bijwerkingen en een hogere kwaliteit van leven ervaren, zonder dat het hun overlevingskansen vermindert. Het scheelt hen bovendien bezoeken aan het ziekenhuis, extra onderzoeken en spanning over de behandeling, en in sommige gevallen voorkomt het ook valse hoop.

SUCCESVOL ONDERZOEK

Wereldwijd loopt veel onderzoek naar de-escalatie. Wetenschappers zoeken uit hoe je het best kunt voorspellen of een behandeling bij iemand gaat aanslaan, en of een patiënt die behandeling eigenlijk wel nodig heeft. Voor het Antoni van Leeuwenhoek is onderzoek naar de-escalatie een van de speerpunten. Niet alleen om patiënten onnodige belastende behandelingen te besparen, maar ook om de gezondheidszorg in de toekomst betaalbaar en dus voor iedereen toegankelijk te houden. Een succesvol voorbeeld is het onderzoek van internist-oncoloog prof. dr. Christian Blank. Door patiënten met melanoom niet ná, maar vóór de operatie immuuntherapie te geven (neo- adjuvante immuuntherapie), maakt hij de operatie bij een groot deel van de mensen overbodig. Blank berekende dat deze aanpak wereldwijd jaarlijks 14 duizend mensenlevens én 1 miljard euro aan behandelkosten kan besparen. Hoofd-halschirurg prof. dr. Lotje Zuur onderzoekt de-escalatie bij de behandeling van patiënten met een tumor in het hoofd-halsgebied die een verminkende operatie moeten ondergaan. Bij een deel van de patiënten blijkt neo-adjuvante immuuntherapie de tumor te laten verdwijnen, waardoor de operatie niet meer nodig is. Ook internist-oncoloog dr. Myriam Chalabi (zie cover) doet onderzoek naar neo-adjuvante immuuntherapie.

Andere wetenschappers aan het Antoni van Leeuwenhoek doen onder meer onderzoek naar het veilig weglaten van een operatie bij endeldarmkanker als de tumor door chemotherapie en bestraling al is verdwenen, en naar het niet behandelen van een mogelijk voorstadium van borstkanker (DCIS) als er een laag risico is op de ontwikkeling van kanker. Hieronder laten we nog drie onderzoekers aan het woord die zich met veelbelovende resultaten bezighouden met de-escalatie.

Beperktere operatie bij baarmoederhalskanker

Hoe kan de behandeling van baarmoederhalskanker worden verbeterd? Met als inzet: minder bijwerkingen van de operatie én meer mensen met een kinderwens de kans geven nog een kind te krijgen.

Dr. Nienke van Trommel, gynaecoloog, is een van de onderzoekers die meewerkt aan de internationale SHAPE-studie, onder leiding van dr. Willemien van Driel. Bij 700 vrouwen met baarmoederhalskanker die meedoen aan de studie bepaalde het lot of ze de standaardoperatie kregen of een beperktere operatie. Bij die laatste variant verwijdert de gynaecoloog wel de baarmoeder en baarmoedermond met lymfeklieren, maar niet het steunweefsel naast de baarmoeder. ‘Daardoorheen lopen namelijk belangrijke zenuwen’, legt Van Trommel uit. ‘Als je die doorsnijdt, voelen vrouwen onder andere minder aandrang om te plassen.’ Die aanpak bleek veilig: na drie jaar kwam de ziekte in het bekken na de beperkte operatie niet vaker terug dan bij vrouwen die de standaardoperatie hadden ondergaan. ‘En vrouwen hadden minder bijwerkingen, zoals problemen met plassen.’

De behandeling van baarmoederhalskanker bepaalt ook de mogelijkheid van jongere vrouwen om een kind te krijgen. Van Trommel: ‘In Nederland krijgen jaarlijks zo’n 300 vrouwen onder de veertig baarmoederhalskanker. Vrouwen van die leeftijd kunnen een kinderwens hebben of nog ontwikkelen. Als een vrouw een kinderwens heeft en er sprake is van een kleine tumor, dan halen we alleen een stuk van de baarmoedermond weg. Dat staat een zwangerschap niet erg in de weg. Maar bij vrouwen met een tumor tussen de twee en vier centimeter is het lastiger om vruchtbaarheid-sparend te behandelen. Dan moeten we de gehele baarmoedermond, het steunweefsel naast de baarmoedermond en de lymfeklieren in het bekken verwijderen. En helaas blijkt dat na deze behandeling het nog minder dan 10 procent van de vrouwen lukt om een baby te krijgen. Zwanger worden en blijven na de ingreep is toch moeilijk.’
De laatste jaren zijn enkele patiënten op een nieuwe manier behandeld. Zij kregen eerst chemotherapie om de tumor te verkleinen. Daarna volgde een beperkte ingreep aan de baarmoedermond. ‘Deze minder uitgebreide vruchtbaarheid-sparende operatie lijkt een grotere kans op zwangerschap te geven en tegelijk de kans op vroeggeboorte te verkleinen’, zegt Van Trommel. Met de sinds vier jaar lopende internationale CONTESSA/NEOCON-F-studie, vanuit het Antoni van Leeuwenhoek geïnitieerd, wordt verder uitgezocht of deze nieuwe behandeling veilig en effectief is. Van Trommel: ‘Van tevoren spraken we af dat we het alleen effectief noemen als ruim twee derde van de vrouwen de mogelijkheid tot zwangerschap behoudt. Verder letten we heel goed op of de behandeling veilig is: als blijkt dat de kanker toch vaker terugkomt, dan stopt de studie direct.’

Geen chemotherapie als dat niet nodig is

Vrouwen met triple-negatieve borstkanker krijgen standaard chemotherapie vóór de operatie. Bij een deel van de vrouwen blijkt dat onnodig: ook zonder chemotherapie is de kans op terugkeer van de ziekte al heel klein.

Zo’n 10 tot 15 procent van de vrouwen met borstkanker heeft triple-negatieve borstkanker. En dan gaat het vaak om jongere vrouwen. ‘Het is een verzamelterm voor borsttumoren die bepaalde kenmerken missen: ze zijn niet gevoelig voor oestrogeen, niet voor progesteron en ze zijn niet HER2-positief’, vertelt internist-oncoloog dr. Marleen Kok. ‘Maar qua biologie verschillen triple-negatieve borsttumoren onderling enorm veel van elkaar. We willen er graag meer onderscheid in aanbrengen: welke kenmerken zeggen iets over de prognose? Daarvoor kijken we naar immuuncellen die in de tumor zijn gedrongen: tumor-infiltrerende lymfocyten, oftewel TIL’s. Hoe meer TIL’s er in een tumor zitten, hoe beter de prognose is voor de patiënt. Het immuunsysteem houdt de kanker blijkbaar al redelijk goed onder controle.’
Tot nu toe krijgen vrouwen met triple-negatieve borstkanker vóór de operatie meestal vijf maanden chemotherapie met vier soorten chemo, ongeacht het stadium van de ziekte. De meeste vrouwen zijn dan zeker een jaar uit de running, ze ervaren veel bijwerkingen en bovendien worden jongere vrouwen door de behandeling minder vruchtbaar. Dit intensieve traject is waarschijnlijk voor een deel van de vrouwen onnodig. ‘We keken terug naar de tijd waarin we nog geen chemotherapie voor de operatie gaven en telden TIL’s in destijds opgeslagen blokjes tumorweefsel. Daaruit bleek dat vrouwen met stadium 1 triple-negatieve borstkanker met veel TIL’s sowieso al een spectaculair kleine kans op terugkeer van de ziekte hebben, ook zonder chemotherapie. Vijftien jaar na de operatie had maar twee procent de ziekte teruggekregen. Voor deze groep is chemotherapie voor de operatie dus een vorm van enorme overbehandeling. Chemotherapie vermindert de kans op terugkeer maar een heel klein beetje en heeft bovendien veel bijwerkingen, waaronder op lange termijn meer kans op leukemie en hartziekten.’
Met de OPTImaL-studie, die dit jaar nog van start gaat, willen Kok en haar team bevestigen dat chemotherapie veilig kan worden weggelaten bij vrouwen met dit type stadium I kanker en veel TIL’s. Kok: ‘In zes Europese landen, waaronder Nederland, zullen bij elkaar bijna 500 patiënten deelnemen aan de studie, die acht jaar zal duren. Vrouwen mogen zelf kiezen of ze chemotherapie willen of niet. Als we aantonen dat vrouwen inderdaad beter af zijn zonder chemotherapie, dan streven we ernaar om de internationale richtlijn te veranderen. Wereldwijd kan dat zo’n 15.000 jonge vrouwen per jaar een belastende behandeling besparen.’

Voorspellen of chemotherapie gaat helpen

Bij uitgezaaide darmkanker kan chemotherapie het leven verlengen, maar de behandeling geeft ook veel bijwerkingen. Het zou daarom mooi zijn als te voorspellen valt welke patiënten er baat bij hebben en welke niet.

Onderzoeker dr. Joris van de Haar en zijn collega’s wisten te achterhalen welke mensen met uitgezaaide darmkanker baat hebben bij een bepaald type chemotherapie: trifluridine/tipiracil (FTD/TPI). ‘Als eerste doken we in de data van veertig patiënten die behandeld waren met FTD/TPI. Bij deze patiënten was het gehele tumor-DNA uitgelezen door de Hartwig Medical Foundation’, vertelt hij. ‘We combineerden die gegevens met de uitkomsten van de behandeling. Zo ontdekten we dat patiënten met één bepaalde DNA-afwijking, KRAS G12 genaamd, allemaal niet goed hadden gereageerd op die behandeling. Interessant, maar bij een groep van veertig patiënten zegt dat niet genoeg.’ De onderzoekers verzamelden daarom met hulp van internationale collega’s data van bijna 1000 patiënten uit Engeland en Italië. Daaruit volgden precies dezelfde conclusies.
Maar de belangrijkste bevestiging kwam uit een nieuwe analyse van een eerder verschenen internationale studie met 800 patiënten. Dit was een studie waarbij de helft van de patiënten FTD/TPI had gekregen en de andere helft een placebo-behandeling. ‘We zagen dat mensen met de G12-mutatie even lang leefden met een placebo als met de echte chemotherapie. Met andere woorden: de chemotherapie bleek niets te doen.’ Overtuigend bewijs dus dat mensen met een G12-mutatie écht niets hebben aan deze chemotherapie.
Ongeveer een kwart van de patiënten met darmkanker heeft zo’n G12-mutatie. In Nederland wordt FTD/TPI maar weinig gegeven, omdat de overlevingswinst van gemiddeld 1,5 tot 2 maanden naar Nederlandse maatstaven niet opweegt tegen de nadelen. De studie zal hier dus niet veel de-escalatie opleveren. Van de Haar: ‘Maar het belangrijkste is dat je met genetische kenmerken blijkbaar kunt aanwijzen welke patiënten niet zullen reageren op een bepaalde chemotherapie. Bij doelgerichte therapieën is het slim inzetten van DNA-diagnostiek al gebruikelijk, maar voor chemotherapie niet. Wij hebben nu aangetoond dat het in ieder geval voor sommige chemotherapieën mogelijk is. Nu proberen we met vervolgonderzoek te begrijpen waarom patiënten met een G12-mutatie niet reageren op FTD/TPI, zodat we beter snappen hoe we deze patiënten wél zouden moeten behandelen. Uiteindelijk hopen we van elke behandeling precies te begrijpen bij welke patiënt die effect zal hebben, om te voorkomen dat patiënten kostbare tijd verliezen aan niet werkende behandelingen met vaak nare bijwerkingen. Daarvoor is het van groot belang om op grote schaal DNA-profielen in kaart te brengen en die te linken aan het effect van behandelingen.’

Verschenen in Antoni magazine, november 2024