Migraine: de stand van zaken

MedNet Neurologie, juli 2021

Migraine is de meest voorkomende en belastende hersenaandoening onder jonge mensen die studeren of werken en een druk sociaal leven hebben. De WHO plaatst migraine dan ook in de top 5 van meest belastende ziektes wereldwijd. Recent verscheen een trilogie over migraine in The Lancet, waaraan neuroloog prof. dr. Gisela Terwindt en arts-onderzoeker Irene de Boer (beiden werkzaam in het Leids Universitair Medisch Centrum) meewerkten. Wat is de laatste stand van zaken als het gaat om biomarkers en behandeling?

BIOMARKERS

“Voor de diagnose is de anamnese voldoende”, zegt arts-onderzoeker Irene de Boer. Internationale hoofdpijnexperts stelden criteria op die in de klinische praktijk en onderzoek kunnen worden toegepast. “Het nut van biomarkers ligt dus op andere vlakken, bijvoorbeeld een marker die kan voorspellen of een behandeling voor een individuele patiënt kans van slagen heeft.”

“Er zijn verschillende types migraine te onderscheiden, zoals migraine met of zonder aura”, licht De Boer toe. “De biologische achtergrond van die types is nog niet geheel duidelijk.” Meer inzicht in de biologische mechanismes is belangrijk voor het ontdekken van nieuwe behandelingsmogelijkheden. “Aura’s zijn nu nog niet te behandelen”, zegt prof. dr. Gisela Terwindt, hoofd van het Leiden  Hoofdpijncentrum.

GENETISCHE BIOMARKERS

Binnen internationale consortia proberen onderzoekers de genetica van migraine te ontrafelen. “Je hebt enorme groepen patiënten nodig, er zijn namelijk veel genetische factoren die elk afzonderlijk de kans op migraine maar een beetje vergroten. Er zijn nu 100 genetische risicofactoren bekend.” Daarnaast zijn er enkele zeldzame monogenetische syndromen waarvan migraine een onderdeel is. Door te achterhalen welke rol genen spelen, komen nieuwe targets voor behandeling in zicht.

PROVOCATIESTUDIES

Bij provocatiestudies worden bepaalde stoffen toegediend die een aanval opwekken bij patiënten. “Zo kan calcitonin gene-related peptide (CGRP) aanvallen opwekken. Dit heeft er mede toe geleid dat CGRP blokkeren met antilichamen nu toegepast wordt als preventieve behandeling”, legt Terwindt uit. Het LUMC wil zich de komende jaren juist richten op onderzoek van spontane aanvallen. “Wij willen namelijk vooral weten waarom iemand op een bepaald moment een aanval krijgt en wat daarbij uitlokkende factoren zijn”, aldus Terwindt. “We zullen bij vrouwen met migraine geslachtshormoonwaardes in relatie tot aanvallen meten. Daarnaast willen we elektrofysiologische metingen van de hersenen uitvoeren om te kijken hoe de prikkelbaarheid van de hersenen verandert in aanloop naar een aanval.” [1]

BLOEDBIOMARKERS

“Bij de bloedbiomarkers is CGRP hot, al is er nog geen consensus over hoe je dat het best in bloed kunt bepalen”, zegt Terwindt. “Maar er zijn nog veel meer stoffen die je in het bloed kunt meten”, merkt De Boer op. Zo zocht de Leidse groep binnen een groot consortium naar verschillen in lipiden, wegens de relatie tussen migraine en stroke. “Daarnaast gaan we endocannabinoïden onderzoeken, die ook een rol spelen bij pijn en depressie”, vertelt De Boer.

MRI-SCANS

“Op MRI’s van de hersenen is buiten de aanvallen om niets afwijkends te zien, hooguit wat witte vlekjes”, licht Terwindt toe. “Die leiden gelukkig niet tot functiestoornissen. Tijdens een aanval zijn er wél duidelijk zichtbare veranderingen, maar die zijn vooral in diermodellen aantoonbaar. In de prodromale fase blijkt de hypothalamus geactiveerd. En tijdens de aurafase zijn er veranderingen in de visuele schors (cortical spreading depolarization). Tijdens de hoofdpijnfase ten slotte blijkt de vijfde hersenzenuw in de hersenstam geactiveerd.” Het LUMC onderzoekt momenteel of er verschillen zijn tussen patiënten met chronische migraine en medicatieovergebruik die afkickten, en of goede respons te voorspellen is met behulp van resting-state MRI’s.

ACUTE BEHANDELING

Eerste keus van behandeling zijn gewone pijnstillers zoals paracetamol of NSAID’s zoals ibuprofen. In de jaren 90 van de vorige eeuw kwamen daar triptanen bij, specifiek gericht op migraine. “Daarna bleef het heel lang stil”, vertelt Terwindt. “Maar nu komen er hopelijk nieuwe middelen op de markt: de gepants en de ditans. Gepants zijn CGRP-antagonisten die net als triptanen alleen werken op de hoofdpijn, niet op de aura’s. De ditans blokkeren specifiek de serotonine 5-HT1F-receptor en werken ook alleen voor de hoofdpijn. Zowel gepants als ditans zijn medicijnen die als alternatief kunnen dienen voor mensen die onvoldoende effect hebben van triptanen.”

PREVENTIEVE BEHANDELING

“Er bestaan middelen om aanvallen te voorkomen. Vaak is per toeval ontdekt dat ze goed werken”, zegt Terwindt. Voorbeelden zijn bloeddrukverlagende middelen (bètablokkers en candesartan) en  anti-epileptica (valproïnezuur, topiramaat). “Nieuwere middelen zijn botulinetoxine, waarvan alleen effectiviteit is aangetoond bij chronische migraine, en monoklonale CGRP-(R)-antilichamen.” Die laatste worden in sommige landen al vergoed, maar in Nederland moet het Zorginstituut Nederland nog een beslissing nemen. “Het zijn vrij dure medicijnen – de verwachting is dat het 6.000-7.000 euro per jaar kost”, verklaart Terwindt. “Aan de andere kant kost het de maatschappij veel geld als iemand door migraine niet kan werken.”

Het is jammer dat ook de nieuwe medicijnen niet bij iedereen effectief zijn. “Het zou daarom mooi zijn als je toekomstig effect met biomarkers kan voorspellen.” Voor de toekomst verwacht de neuroloog ook hormonale behandelmogelijkheden. “Bij vrouwen met migraine spelen hormonale fluctuaties een enorm belangrijke rol. Wij doen daar de komende jaren samen met dr. Antoinette Maassen van den Brink van het Erasmus MC onderzoek naar in de WHAT!-study: Women, Hormones, Attacks & Treatment.”[2]

MEDICATIEOVERGEBRUIK

Als mensen meer dan 15 dagen per maand pijnstillers gebruiken, of meer dan 10 dagen per maand een triptaan of een combinatie van pijnstillers en triptanen, dan verliezen de medicijnen vaak hun werking. Patiënten belanden dan in een vicieuze cirkel. Internationaal wordt hier verschillend naar gekeken. “In Nederland laten we patiënten ‘cold turkey’ stoppen met alle medicijnen, met lichte ondersteuning door een hoofdpijnverpleegkundige. Dat werkt heel goed, mensen knappen er enorm van op.” Desondanks ziet men in de Verenigde Staten stoppen vaak niet als optie. “Ook in veel Zuid-Europese landen is de neiging eerder om er extra medicijnen bíj te geven”, aldus Terwindt. “Patiënten slikken soms wel drie soorten preventieve medicatie.” Waar komen die verschillen tussen landen vandaan? “Ik zie vooral maatschappelijke oorzaken”, antwoordt Terwindt. “Bij ons kun je ziekteverlof krijgen om je medicatiegebruik op orde te krijgen. In Amerika ontbreken dat soort vangnetten, zeker voor zelfstandigen. Ook de dokterscultuur is anders.” De neuroloog hekelt daarnaast de rol van farmaceutische bedrijven die soms veel invloed lijken te hebben op beleid van

dokters. “Wij hebben bijvoorbeeld een studie gedaan waarbij we mensen met chronische migraine met medicatieovergebruik – wat vaak hand in hand gaat – lieten afkicken, al dan niet met daarbij botoxinjecties. Die botoxinjecties bleken niets toe te voegen, maar de patiënten knapten wél erg op van het afkicken. De studie viel echter heel slecht, het kostte veel moeite om de resultaten te publiceren. Daar ben ik echt van geschrokken.”

NIET-MEDICAMENTEUZE BEHANDELING

“Bij externe neuromodulatie krijgen patiënten elektrische stimulatie op het hoofd of op de bovenarm toegediend”, licht De Boer toe. “Dat spreekt patiënten soms meer aan dan medicijnen, maar helaas is het bewijs voor effectiviteit bij migraine flinterdun.” Andere therapieën richten zich op gedrag,  dieet, beweging en slaapkwaliteit. Heel interessant, vinden Terwindt en De Boer. “Het sluit ook aan op wat patiënten vertellen. We moeten als dokters gaan inzien dat er meer is dan medicijnen geven.” Dat sluit aan op een andere noodzaak: meer aandacht voor angst en depressie. Terwindt: “Migrainepatiënten hebben daar genetisch meer aanleg voor, en wie veel aanvallen heeft, kan daar extra angstig of depressief van worden. Ik vind het belangrijk om mensen weer grip op hun leven te geven.”  Geïntegreerde aanpak met bijvoorbeeld de psycholoog wordt nu niet vergoed binnen de neurologie-hoofdpijnzorg. “Misschien kan e-coaching een goedkopere optie zijn, maar ook dat zal vergoed moeten worden.”

[1] www.hoofdpijnonderzoek.nl
[2] www.whatstudy.nl

Lockdown en migraine

De lockdown wegens COVID-19 had een gunstig effect op migraine, publiceerden Terwindt en collega’s naar aanleiding van onderzoek onder patiënten in Cephalalgia (zie ook www.hoofdpijnonderzoek.nl). “Wij denken dat de afname van allerlei verplichtingen patiënten meer vrijheid gaf om bijvoorbeeld overdag te gaan slapen of direct medicatie in te nemen bij een aanval”, zegt ze. “Hierdoor nam het aantal migrainedagen voor de hele groep af, ondanks wisselende interventies van onze kliniek die ook tijdelijk eerst verergering van klachten kunnen geven, bijvoorbeeld bij switchen van medicatie.”