Jaarlijks overlijden ruim 10.000 Nederlanders aan longkanker, meer dan aan welke andere kankersoort dan ook. Mede vanwege de meestal late ontdekking is het overlevingspercentage laag. Screening op longkanker ligt voor de hand, te meer omdat de belangrijkste risicogroep – (ex-)rokers – bekend is. Na een eerste screeningsproef start binnenkort een grote Europese proefimplementatie van screening op longkanker bij zware (ex-)rokers.
tekst: Diana de Veld
De Nederlands/Belgische NELSON-studie startte in 2003 met een eerste screeningsproef. ‘We includeerden meer dan 15.000 rokers en ex-rokers, mannen en vrouwen, uit Nederland en België’, vertelt prof. dr. Harry de Koning (Erasmus MC). ‘De ene arm kreeg gedurende tien jaar met tussenpozen een CT-scan, de andere arm niet.’ In 2020 publiceerden de onderzoekers over de deelnemende mannen – ongeveer 6.600 in de screengroep en evenveel in de controlegroep. In de screengroep gaven in totaal 467 CT-scans reden tot zorg. Na verder onderzoek bleek het in 203 gevallen inderdaad om longkanker te gaan. In de screengroep overleden 156 mannen aan longkanker, in de controlegroep 206 mannen. ‘Na tien jaar zagen we in de screengroep 24 procent minder sterfte aan longkanker dan in de niet-gescande arm.’ De Koning verklaart de verminderde sterfte uit de betere prognose bij vroege ontdekking. ‘Slechts 10 procent van de door screening gevonden tumoren was in stadium IV, terwijl dat in de klinische setting 40-50 procent is. We vonden daarentegen 60-70 procent vroege tumoren zonder klachten. In de klinische praktijk is dat maar 10 tot 20 procent.’
Kritiekpunten
De NELSON-studie heeft behalve veel positieve respons ook kritiek ontmoet. Zo zijn er meer dan 22.000 CT-scans nodig om uiteindelijk 467 verdachte plekjes te vinden, waarvan ruim de helft bij nader onderzoek onschuldig bleek. Is dat niet zonde van het geld? ‘Uit onze grove berekening blijkt dat het landelijk screenen op longkanker bij risicogroepen ongeveer net zoveel zou kosten als borstkankerscreening’, antwoordt De Koning. ‘Maar de opbrengst in termen van gespaarde levens – mogelijk 1500-2500 per jaar – is groter. Met de komst van nieuwe technieken, denk aan kunstmatige intelligentie om vervolgscans te vergelijken met de baseline-scan, zouden de kosten nog omlaag kunnen.’ Een tweede kritiekpunt is dat de screening blijkbaar niet alle tumoren opspoort: ruim 40 procent van de longkankergevallen in de screengroep werd ontdekt buiten de screening om. ‘Dat komt niet doordat de CT-scans de tumoren niet goed kunnen detecteren, maar doordat de meeste mensen nog 4 jaar gevolgd zijn ná de laatste scan’, reageert de hoogleraar. ‘Het absolute percentage echte intervaltumoren was slechts 10 procent.’
‘Slechts 10 procent van de door screening gevonden tumoren was in stadium IV, in de klinische setting is dit 40-50 procent’
Nog een bezwaar is dat de NELSON-studie geen verschil in algehele sterfte tussen de screengroep en de controlegroep laat zien. Betekent dit dat mensen weliswaar minder vaak doodgaan aan longkanker maar alsnog overlijden aan bijvoorbeeld een andere aan roken gerelateerde ziekte? ‘De NELSON-studie was sowieso niet groot genoeg om verschillen in algehele sterfte aan te tonen’, zegt De Koning. ‘Je zou dan 60.000-70.000 mensen per arm nodig hebben. Wat we wél onderzochten is of sterfte aan andere doodsoorzaken, waaronder bijvoorbeeld hart- en vaatziekten, toenam in de screengroep. Dat bleek niet het geval.’
Bias?
Critici van screening spreken vaak over lead time bias en length time bias. Dat eerste is een overschatting van de verbetering in overleving door screening doordat de overleving na diagnose automatisch langer wordt als je een ziekte eerder ontdekt. Length time bias wil zeggen dat screening de overleving lijkt te verbeteren puur doordat screening relatief meer langzaam groeiende tumoren oppikt. ‘Dat zijn beide valide kritiekpunten op screening in het algemeen, maar wij keken in onze analyses niet naar de overleving na diagnose, maar simpelweg naar de sterfte aan longkanker in de totale groep individuen’, licht De Koning toe. ‘Deze vormen van bias spelen daarbij dus niet.’
Screeningsinterval
De enige andere grote screeningsstudie voor longkanker vond een sterftereductie van 20 procent over 7 jaar. ‘Zij screenden slechts drie keer, met tussenpozen van een jaar. Wij maakten een baselinescan en vanaf daar gemeten kreeg iedereen op tijdpunt 1 jaar, 3 jaar en 5,5 jaar een scan. Op die manier konden we ook onderzoeken welk screeningsinterval optimaal is.’ Wat kwam daaruit? ‘2,5 jaar bleek te lang, dan vind je te veel tumoren pas in een later stadium. Of 2 jaar veilig genoeg is, hopen we in vervolgonderzoek vast te stellen. Wij verwachten van wel, mits de baseline-scan geen reden tot zorg geeft.’
De positieve resultaten van de NELSON-studie leidden tot een Europese Horizon 2020-studie: 4-IN-THE-LUNG-RUN (4ITLR). ‘We gaan dit najaar van start. Het idee is dat 4ITLR leidt tot brede implementatie van een bevolkingsonderzoek naar longkanker’, zegt De Koning. ‘Er zullen zo’n 25.000 mensen deelnemen, onder wie 9.000 Nederlanders. We zullen 400.000 Nederlanders aanschrijven om uiteindelijk 9.000 mensen uit de hoog-risicogroep te werven.’ De focus van 4ITLR ligt op het evalueren van een mogelijk langer – maar veilig – screeningsinterval na de eerste scan. ‘We randomiseren mensen met een negatieve baselinescan tussen een scaninterval van één of twee jaar. Het primaire doel is vast te stellen of de uiteindelijke stadiumverdeling in de tweejaarsgroep na 6 jaar niet inferieur is ten opzichte van de éénjaarsgroep, en het derhalve veilig is een langer interval te hanteren in de heel grote groep individuen met een negatieve eerste CT-scan. Secundaire doelen zijn gericht op onder meer kosteneffectiviteit, het beter includeren van moeilijk bereikbare groepen, stoppen-met-roken-strategieën en co-morbiditeit, zoals metingen van de calciumscore in verband met hart- en vaatziekten.
Rekruteren van deelnemers
Hoe bepaal je wie in aanmerking komt voor screening? ‘Het is praktisch om te beginnen met de groep met het allerhoogste risico, maar het zou best kunnen dat screening uiteindelijk voor een grotere groep zinvol blijkt. In de NELSON-trial richtten we ons op mensen met minimaal 30 pakjaar, in de 4ILTR zijn we nog iets strenger: 35 pakjaar’, antwoordt De Koning. ‘Daarnaast mogen bij de 4ILTR ook mensen meedoen die op basis van een vragenlijst meer dan 2,6 procent kans hebben om in de komende 6 jaar longkanker te krijgen. Deze vragenlijst neemt naast rookgedrag ook andere risicofactoren mee, waaronder leeftijd, geslacht en opleidingsniveau.’
’ Naar schatting heeft 50 procent van de beoogde doelgroep zich aangemeld. ‘De opkomst bij borstkankerscreening ligt met 70-80 procent weliswaar hoger, maar je moet bedenken dat de deelname onder mensen met een lagere sociaaleconomische status daar ook lager ligt.’
De stress door de screening bij deelnemers bleek vergelijkbaar met andere bevolkingsonderzoeken. En die paar procent die onterecht in spanning zat door een vals-positieve uitslag, is dat acceptabel? ‘Ik vind het percentage vals-positieven in Nederlandse en Europese studies dermate klein, dat het me acceptabel lijkt. Als je lager zou willen uitkomen, verwijs je waarschijnlijk te weinig mensen door en doe je de vroegdetectie tekort’, zegt De Koning.
Excuus om te roken
Zou het niet verstandiger zijn om vol in te zetten op preventie, aangezien longkanker in 85-90 procent van de gevallen ontstaat door roken? ‘Het een sluit het ander niet uit’, vindt De Koning. ‘Alle kosteneffectieve interventies die je kunt uitvoeren moet je doen, dus inderdaad: stoppen-met-rokeninterventies, maar ook screening. Vergeet bovendien niet dat meer dan de helft van de longkankerpatiënten al gestopt ís. Zij lopen toch nog heel veel risico.’ Zouden verstokte rokers het invoeren van screening niet beschouwen als een excuus om te blijven roken? ‘Dat zal voor een enkeling vast gelden, maar het is niet wat wij zagen in onze studie en ook niet in de Amerikaanse studie’, licht de epidemioloog toe. ‘Als we al iets zagen, dan was het eerder dat de scans de screengroep juist motiveerden om te stoppen met roken.’
Verschenen in Medische Oncologie, september 2022