Patiënten met colorectale metastasen komen vaak niet in aanmerking voor chirurgische behandeling omdat de uitzaaiingen te talrijk, te groot en/of lastig gelokaliseerd zijn. Dankzij een voorbehandeling met hoge doses chemotherapie via een chemopomp komt een groter deel van de patiënten alsnog in aanmerking voor chirurgie.
tekst: Diana de Veld
Voor patiënten met darmkanker met uitzaaiingen in de lever en nergens anders, is chirurgische verwijdering van de levermetastasen de enige mogelijk curatieve optie. “Helaas komt in praktijk maar 20 tot 30 procent van de patiënten in aanmerking voor leverchirurgie”, vertelt chirurg dr. Koert Kuhlmann (Antoni van Leeuwenhoek). “Andere patiënten krijgen dan chemotherapie met het optimale behandelschema volgens de CAIRO5-studie.”
IJshockeypuck
Maar er bestaat nog een andere behandeling voor deze patiëntengroep. Het Memorial Sloan Kettering (New York) ontwikkelde al in de jaren zeventig een implanteerbare chemopomp die lokaal hoge doses inductietherapie toedient. Bij een deel van de patiënten slinken de tumoren daarmee zodanig dat zij tóch in aanmerking komen voor chirurgie. “De chemopomp is een apparaatje ter grootte van een kleine ijshockeypuck die de chirurg direct onder de buikhuid plaatst”, licht Kuhlmann toe. “De pomp kan door de huid heen opnieuw gevuld worden. Het slangetje vanuit de pomp wordt ingehecht in de slagader naar de lever. De pomp druppelt daarna 24 uur per dag hoge doses floxuridine rechtstreeks in de leverslagader, die de bloedvoorziening van de tumoren voor zijn rekening neemt. De chemotherapie komt dus precies daar waar je hem hebben wilt.” De dosis floxuridine in de lever is 200 tot 400 keer hoger dan bij toediening via een infuus. “Het bijzondere is dat floxuridine een heel hoog first-pass-effect heeft: de lever klaart bijna alles. Buiten de lever komt dus nauwelijks floxuridine, waardoor de bijwerkingen gering zijn. Je kunt de behandeling daardoor zelfs combineren met de gebruikelijke systemische chemotherapie.” De pomp heeft geen batterij. “Hij bestaat uit twee compartimenten: één gevuld met een butaangas, en één met chemotherapie. Door de gasdruk druppelt de chemotherapie in enkele weken tijd het slangetje in.”
Nederlandse pilot
Ondanks de effectiviteit van de behandeling is die nooit echt geland in de wereld. “Dat heeft te maken met de toenmalige opkomst van chemotherapieën, die bovendien veel makkelijker toepasbaar waren”, verklaart Kuhlmann. “Het veilig plaatsen van een chemopomp vraagt namelijk om veel ervaring. Maar de laatste tijd kwamen er steeds meer pompcentra bij in de VS. Ook in Nederland ontstond er interesse.” Dr. Bas Groot Koerkamp, nu transplantatiechirurg bij het Erasmus MC, was eerder twee jaar fellow bij het Memorial Sloan Kettering en nam in 2017 het initiatief voor een Nederlandse pilotstudie naar de chemopomp. “Hij zocht daarvoor een tweede centrum en kwam uit bij het AvL.”
Chemo-naïeve patiënten
De gezamenlijke pilotstudie met 31 patiënten is inmiddels afgerond en gepubliceerd. “Patiënten kregen elke maand een nieuwe dosis floxuridine in de pomp”, vertelt Kuhlmann. “Bij veel patiënten werden de tumoren heel snel veel kleiner, en een groot deel bleek daarna alsnog operabel.” Pathologisch onderzoek bevestigde de radiologische respons: het percentage tumorcellen in weefsel was heel laag geworden. Bij één patiënt met negen histologisch bewezen colorectale metastasen in de lever, verdwenen de tumoren zelfs helemaal. “Deze patiënt is nu vier jaar verder en nog steeds in leven.”
Onderzoekers van Memorial Sloan Kettering, Erasmus MC en AvL publiceerden ook een retrospectieve studie naar de effectiviteit van de chemopomp bij chemo-naïeve patiënten, waaruit bleek dat juist deze chemo-naïeve patiënten goede responders zijn.
Algehele overleving
Twee weken na dit interview (half november 2024, red.) zal het vervolgonderzoek starten: een grote gerandomiseerde studie naar de pompbehandeling bij chemo-naïeve darmkankerpatiënten met niet-resectabele alleen-levermetastasen. KWF Kankerbestrijding financiert deze PUMP-IT-trial, waarbij IT staat voor inductietherapie. De trial wordt uitgevoerd door de twintig levercentra in Nederland. “Patiënten worden 50/50 geloot tussen de standaardbehandeling met chemotherapie enerzijds en de combinatie systemische chemotherapie plus chemopomp anderzijds”, zegt Kuhlmann, die PI is van de studie. “De pomp plaatsen we tijdens de darmoperatie. Als primair eindpunt kiezen we niet voor de gebruikelijke progressievrije overleving maar voor algehele overleving, want dat is waar het de patiënt om gaat. Daarnaast nemen we ook de kwaliteit van leven mee. Die is tenslotte heel belangrijk voor deze groep.”
Het doel is in zes jaar tijd 306 patiënten te includeren. “Naar verwachting kunnen we 50 tot 60 procent van de met de chemopomp behandelde groep na zes maanden alsnog opereren. Bij hen verwijderen we dan de pomp. Bij patiënten die niet geopereerd kunnen worden, stopt de systemische chemotherapie na zes maanden maar zij houden de pomp tot aan progressie. Tijdens de pilot zagen we soms patiënten bij wie de metastasen twee jaar lang stabiel bleven, met 10% van de dosering. De behandeling geeft zo weinig bijwerkingen dat er goed mee te leven is. Patiënten kunnen er ook gewoon mee lopen, sporten en zwemmen.”
Vergoeding
In de PUMP-IT-trial bepaalt de computer wie de chemopomp krijgt en wie niet. “Ik heb er nu al een knoop van in mijn maag dat ik aan de helft van de patiënten moet gaan vertellen dat ze in de controlegroep terecht zijn gekomen”, zegt Kuhlmann. “Maar dat is nu eenmaal noodzakelijk om het benodigde bewijs te leveren om hier verzekerde zorg van te maken.” Want dat wordt de volgende stap: bewijs aandragen bij Zorginstituut Nederland. “Om die reden nemen we ook kosteneffectiviteit mee in de studie.” Heel duur is de behandeling overigens niet, merkt hij op. “De pomp kost 5500 euro, de chemotherapie zelf is vrij goedkoop.” De European Medicine Agency (EMA) heeft floxuridine nog niet goedgekeurd. “Op dit moment kunnen we de chemopomp binnen de EU dus alleen nog in studieverband toepassen.” Het Erasmus MC begeleidt het EMA-goedkeuringstraject.
Landelijk gedragen
Artsen kunnen patiënten vanuit heel Nederland verwijzen voor de PUMP-IT-trial. “We hebben een landelijk leverpanel opgericht om iedereen die meedoet te beoordelen op basis van de scans en de casusbeschrijving. Dat is goed voor de kwaliteit van de studie én voor patiënten in Nederland.” De Dutch Colorectal Cancer Group (DCCG) ondersteunt de studie. “Het is echt een landelijk gedragen onderzoek waarvoor we als één groot team samenwerken”, benadrukt Kuhlmann. “Ik hoop op veel verwijzingen zodat we zo snel mogelijk het bewijs voor deze mooie behandeloptie bij elkaar hebben.”
Hogere vijfjaarsoverleving door levertransplantatie bij colorectale levermetastasen
“Een boeiende paper die een nieuwe behandelmogelijkheid biedt voor inoperabele patiënten”, zo kenschetst MDL-chirurg dr. Koert Kuhlmann (AvL) de Lancet-publicatie over de resultaten van de TransMet-studie. De Franse auteurs voerden een gerandomiseerde trial (RCT) uit bij patiënten met darmkanker die alleen metastasen hadden in de lever, maar bij wie die metastasen niet resectabel waren. Patiënten in de controlegroep kregen systemische chemotherapie, de andere patiënten ondergingen daarnaast een levertransplantatie. De vijfjaarsoverleving in de controlegroep was 13%, tegenover 57% in de transplantatiegroep.
“Dit is de eerste RCT, maar er was al best wat onderzoek gedaan naar levertransplantatie bij deze groep”, vertelt Kuhlmann. “Met name in Scandinavië, waar door een ander donatiesysteem veel meer organen beschikbaar zijn. In Nederland is levertransplantatie veel minder gangbaar bij uitzaaiingen, simpelweg omdat er te weinig organen zijn. Het aantal levertransplantaties voor deze toepassing valt tot nu toe op twee handen te tellen. Mogelijk komen er in de toekomst meer levers beschikbaar doordat we sinds 2020 een opt-out-donatiesysteem hebben. Daarnaast zijn er technische ontwikkelingen gaande die donatie bij leven beter uitvoerbaar maken.”
De chirurg is lovend over de TransMet-studie. “Die is mooi uitgevoerd”, vindt hij. “Het gaat om een vrij kleine groep ultrastreng geselecteerde en relatief jonge patiënten. Zij mochten geen BRAF-mutatie hebben, 85% van de patiënten had een linkszijdige darmtumor, met dus een betere prognose, en patiënten moesten fit zijn. Logisch, want het is een gevaarlijke ingreep.” Na de levertransplantatie kreeg 72% van de patiënten een recidief. “Maar in de helft van de gevallen kan dat curatief behandeld worden, bijvoorbeeld bij een longmetastase. Ook in de controlegroep komen veel recidieven voor.”
Zolang er in Nederland een tekort bestaat aan donorlevers, zal levertransplantatie vanwege colorectale metastasen hier geen gemeengoed worden. “Je kunt zoiets het best in internationaal verband aanpakken”, vindt Kuhlmann. “Ook moet er gekeken worden naar prioritering. Als de overleving bij deze groep net zo goed is als bij andere indicaties voor levertransplantatie, dan is dat wel een sterk argument voor toewijzing. Aan de andere kant gaan mensen niet acuut dood aan een levertumor, terwijl dat bij levercirrose wel het geval is.”
De chirurg zou zich een trapsgewijze aanpak kunnen voorstellen, waarbij patiënten met irresectabele levermetastasen eerst met de chemopomp (zie hoofdartikel) behandeld worden. “Mochten zij daarna nog steeds niet in aanmerking komen voor chirurgie, dan kun je ze alsnog verwijzen voor een levertransplantatie. Op die manier kan het aantal benodigde donorlevers omlaag.”
Verschenen in MedNet Oncologie, december 2024