Meer licht op lymfomatoïde papulose en primair cutaan anaplastisch grootcellig lymfoom

Het is niet altijd eenvoudig een onderscheid te maken tussen cutaan lymfoom, waarbij witte bloedcellen in de huid ontsporen, en systemisch lymfoom, met lokalisaties binnen het lichaam, aldus Melchers. ‘Huidlymfoom kan óók lokalisaties ontwikkelen in het lichaam, en andersom kan een systemisch lymfoom lokalisaties in de huid hebben’, licht hij toe. ‘Je moet dus stadiëren om tot een diagnose te komen.’ Dat gebeurt meestal met een bloedonderzoek en een scan.

Bijkomende lymfomen

Er bestaan veel soorten huidlymfomen. Melchers richtte zich op de primair cutane CD30-positieve lymfoproliferaties. Deze huidlymfomen beslaan een spectrum met aan het ene uiteinde lymfomatoïde papulose (LyP) en aan de andere kant primair cutaan anaplastisch grootcellig lymfoom (C-ALCL). ‘Deze indeling is klinisch: bij LyP gaat het om laesies op de huid die komen en gaan. Bij C-ALCL hebben mensen één enkele of een gegroepeerde tumor, die niet vanzelf verdwijnt. Er zijn ook tussenvormen binnen het spectrum.’

Melchers verdiepte zich onder meer in de prognose van LyP-patiënten. Hij analyseerde data van 504 LyP-patiënten uit de periode 1985-2018 afkomstig van de Nederlandse huidlymfomen-database. ‘De ziekte is chronisch, maar de prognose is goed: mensen overlijden zelden aan LyP, zo bevestigde ons onderzoek.’ Melchers wilde daarnaast weten of deze patiënten nog andere soorten lymfomen of hemato-oncologische maligniteiten ontwikkelen. ‘Bij 20 procent van de patiënten bleek LyP geassocieerd met een ander lymfoom. Dat kan een systemische variant zijn, zoals een anaplastisch lymfoom of een Hodgkin-lymfoom, maar meestal gaat het om een ander cutaan lymfoom. De meest voorkomende variant is mycosis fungoides (MF), een huidlymfoom met eczemateuze afwijkingen. We zien verder ook veel C-ALCL. Zo’n 10 procent van de LyP-patiënten ontwikkelt ook C-ALCL of heeft in het verleden al C-ALCL gehad.’

De prognose bleef goed wanneer LyP-patiënten er een ander lymfoom bij ontwikkelden. ‘Alleen de patiënten met een anaplastisch lymfoom met lymfeklierbetrokkenheid hadden wel kans om vroegtijdig te overlijden.’ Opvallend was dat MF in combinatie met LyP juist een heel goede prognose kent. ‘Bij patiënten met MF stelt het dus gerust als er tegelijk sprake is van LyP. We vermoeden dat beide ziekten in die gevallen ontstaan uit een gemeenschappelijke voorlopercel.’

Niet-hematologische tumoren

Geheel nieuw is Melchers’ bevinding dat LyP-patiënten ook vaker niet-hematologische tumoren ontwikkelen. ‘Zij hebben een twee tot vijf keer zo grote kans op onder meer blaas-, long-, darm- en plaveiselcel-carcinoom en melanoom’, somt hij op. Het achterliggende mechanisme is nog onbekend. ‘Bij de huidmaligniteiten kan het theoretisch liggen aan de frequente controle: je vindt zo’n tumor dan sneller. Maar voor de inwendige maligniteiten geldt dat niet. Misschien speelt genetische aanleg een rol, bijvoorbeeld een defect DNA-reparatiemechanisme, of omgevingsfactoren zoals UV-straling, roken of blootstelling aan chemische stoffen.’

Behandeling LyP en C-ALCL

Vanwege de goede prognose hoeven patiënten met LyP in principe geen behandeling te ondergaan. ‘Patiënten kunnen er toch voor kiezen als ze veel last hebben van littekenvorming of als het om erg veel bultjes gaat’, zegt Melchers. De behandeling bestaat dan standaard uit lage doses methotrexaat. ‘Tegenwoordig kennen we ook brentuximab, een doelgerichte behandeling tegen CD30. Deze is ook effectief tegen LyP, zo is bekend uit onderzoek¹, maar brentuximab is erg duur en geeft meer bijwerkingen dan methotrexaat, met name neuropathie. Ik zou brentuximab dus alleen aanraden als er überhaupt een behandelindicatie is en als methotrexaat vervolgens onvoldoende effectief is.’

De promovendus keek ook naar de behandeling van C-ALCL, waarbij de tumor niet vanzelf verdwijnt en er een grotere kans is op lymfeklierbetrokkenheid. ‘Bij één enkele tumor behandelen we patiënten tegenwoordig standaard met radiotherapie; dat werkt heel goed. De gegeven dosis is in de loop der jaren gedaald, omdat minder voldoende bleek te zijn. Uit onze retrospectieve analyses bleek dat een dosis van 8 Gray in principe volstaat en dat zeker niet meer dan 20 Gray nodig is.’

Ook bij multifocale C-ALCL is radiotherapie tegenwoordig gebruikelijk. ‘Vroeger werd dan vaak CHOP-chemotherapie gegeven, maar de ziekte bleek dan net zo vaak te recidiveren en bovendien waren er veel bijwerkingen.’ Alleen bij patiënten met meer dan vijf tumoren is radiotherapie praktisch gezien moeilijk uitvoerbaar. Deze patiënten krijgen nu methotrexaat, maar dat werkt bij C-ALCL minder goed dan bij LyP: de effectiviteit is ongeveer 60% terwijl die van radiotherapie 100% bedraagt. ‘Voor de groep bij wie het niet werkt, zou brentuximab wellicht een optie zijn. Daar zijn nog weinig C-ALCL-patiënten mee behandeld, maar die groep reageerde daar wel heel goed op.’

Subgroep met lymfklierbetrokkenheid

Patiënten met C-ALCL hebben zo’n 20 procent kans op lymfeklierbetrokkenheid. ‘Een van mijn onderzoeken was gericht op de behandeling van deze subgroep’, zegt Melchers. ‘Uit de data bleek dat patiënten met slechts één tumor en één aangedane lymfeklier in het drainerende gebied een betere prognose hebben dan patiënten met meer uitgebreide systemische ziekte in bijvoorbeeld de lymfeklieren of de organen.’ Dit heeft implicaties voor de behandeling: ‘Bij patiënten met slechts één tumor en een aangedane lymfeklier in het drainagegebied is radiotherapie op de tumor en de lymfeklier voldoende, eventueel aangevuld met brentuximab. Bij meer uitgebreide ziekte kregen patiënten voorheen meestal op CHOP* gebaseerde therapieën. Wij zien dat ongeveer 60 procent daar goed op reageert, en dus verbetering wenselijk is.’ Melchers’ resultaten kunnen dienen als benchmark voor nieuwe behandelmogelijkheden zoals brentuximab. ‘Nieuwe studies kunnen nu gaan evalueren of brentuximab inderdaad beter werkt dan CHOP.’

*CHOP = cyclofosfamide, (hydroxy)doxorubicine, vincristine en prednison.

ALK-translocaties

Melchers onderzocht ook een subcategorie van C-ALCL met een onderliggende ALK-translocatie. ‘Bij C-ALCL komt een ALK-translocatie slechts sporadisch voor, maar bij systemische ALCL zie je die in wel de helft van de gevallen. Dan is een ALK-translocatie overigens geassocieerd met een gunstige prognose.’ Bij vermeende C-ALCL met een ALK-translocatie blijkt er soms toch sprake van een systemisch lymfoom, maar niet altijd. ‘In onze database vonden we zes patiënten die een zuiver cutaan ALCL met een ALK-translocatie hadden. We hebben die toegevoegd aan casussen uit de literatuur en kwamen zo in totaal op 30 patiënten. Hun prognose blijkt niet significant te verschillen van die van C-ALCL zonder ALK-translocatie.’

Melchers en collega’s besloten bij hun zes patiënten ook in te zoomen op de ALK-translocatie zelf. ‘Dat was voor systemische ALCL al gedaan, maar nog niet voor C-ALCL. We hebben met RNA-sequencing gekeken naar de fusiepartner van de ALK-translocatie en de mogelijke invloed ervan op de prognose.’ Bekend is dat ALK-translocaties op twee manieren histologisch kunnen aankleuren: alleen in het cytoplasma, of ook in de celkern. ‘Drie van de zes patiënten vertoonden nucleaire én cytoplasmatische aankleuring, en net als bij systemische ALCL bleek het in deze gevallen altijd om een ALK-NPM-translocatie te gaan. Bij alleen cytoplasmatische aankleuring zagen we drie andere varianten als fusiepartner. Bij systemische ziekte hebben sommige van die varianten een slechtere prognose. Dat willen we ook graag onderzoeken bij C-ALCL, maar daarvoor moeten we meer data verzamelen. Vanaf nu zullen we daarom bij alle patiënten met een ALK-translocatie kijken naar de fusiepartner.’

Genoombrede analyse

Voor zijn laatste deelstudie voerde Melchers whole-genome sequencing uit op tumor-DNA van 12 C-ALCL-patiënten. ‘We vonden heel veel mutaties, maar helaas geen mutaties die bij meerdere patiënten tegelijk voorkwamen. Daarop zochten we met speciale software naar gemeenschappelijke pathways waarin de gevonden mutaties een rol kunnen spelen. Hieruit bleek dat de meeste C-ALCL-patiënten een of meerdere mutaties in de MAPK- of PI3K-pathway hebben. Dat is verrassend, want de meeste lymfomen – en zeker agressieve lymfomen – hebben mutaties in de JAK-STAT-pathway. Dat wij dit niet terugzien, verklaart misschien waarom C-ALCL een betere prognose heeft.’ Melchers hoopt dat de resultaten bevestigd zullen worden in een grotere dataset. ‘Deze bevinding kan ook therapeutische aangrijpingspunten geven. Bepaalde lymfomen worden nu behandeld met JAK-STAT-remmers, maar als onze resultaten kloppen, dan heeft dat bij C-ALCL geen zin. Je kunt dan beter denken aan PI3K of MAPK-remmers.’