Meestal is een infantiel hemangioom onschuldig, maar soms zit het op een vervelende plek, veroorzaakt het een wond of brengt het zelfs de ademhaling in gevaar. Sinds 2008 kunnen kinderen dan een behandeling met bètablokkers krijgen. Die helpen vaak goed en geven weinig bijwerkingen. Maar hoe zit het met bijwerkingen op langere termijn? En bestaat er daarbij verschil tussen de bètablokkers propranolol en atenolol? Het Project Bèta onderzoeksteam met daarin psycholoog Mireille Hermans was wereldwijd het eerste om dit te onderzoeken.
tekst: Diana de Veld
In 2008 bleek dat bètablokkers, medicijnen die oorspronkelijk bedoeld waren voor hart- en vaatpatiënten, goed helpen bij infantiele hemangiomen. Het kwam als een geschenk uit de hemel. Tot dan toe waren behandelaars aangewezen op hoge doses glucocorticoïden zoals prednison, met alle bijwerkingen van dien. Het behandeleffect viel bovendien vaak tegen. De bètablokker propranolol bleek veel beter te helpen, vooral tijdens de groeifase van een hemangioom. De bijwerkingen van bètablokkers zijn bovendien een stuk milder. Baby’s kunnen soms wel last krijgen van koude handen en voeten, benauwdheid, slaapproblemen en/of maag-darmproblemen. Het UMC Utrecht Wilhelmina Kinderziekenhuis en het Erasmus MC Sophia Kinderziekenhuis stapten daarom na verloop van tijd over naar atenolol, een bètablokker die tijdens de behandeling nog minder bijwerkingen geeft.
Project Bèta
Omdat infantiele hemangiomen pas sinds 2008 behandeld worden met bètablokkers, was er nog weinig bekend over eventuele gevolgen op latere leeftijd. “Daarom is het wetenschappelijk onderzoek Project Bèta opgezet”, vertelt onderzoeker dr. Mireille Hermans. “We hadden twee hoofdvragen: zijn er verschillen tussen kinderen die zijn behandeld met propranolol en kinderen die zijn behandeld met atenolol? En als tweede: zijn er verschillen tussen kinderen die zijn behandeld met bètablokkers en andere Nederlandse kinderen van dezelfde leeftijd?”
Enthousiaste deelnemers
Alle kinderen die als baby tussen 2008 en 2014 in Erasmus MC of UMC Utrecht behandeld waren met een bètablokker vanwege een hemangioom én die inmiddels zes jaar of ouder waren, kregen een uitnodiging om mee te doen. “Maar liefst 80% van de kinderen wilde dat, daar was ik heel blij mee en ik ben hen en hun ouders daar erg dankbaar voor. Opmerkelijk was ook dat alle kinderen volledig hebben meegedaan. Die bereidwilligheid is me echt enorm bijgebleven”, zegt Hermans. In totaal deden 105 kinderen van 6 tot 12 jaar mee, van wie er 36 als baby waren behandeld met propranolol en 39 met atenolol. De gemiddelde leeftijd lag rond de 7 jaar. “De groep bestond voor 81% uit meisjes. Dat komt doordat infantiele hemangiomen bij hen veel vaker voorkomen”, licht Hermans toe.
Propranolol versus atenolol
De onderzoekers zoomden in op vier gebieden: ten eerste de cognitie (=intelligentie, geheugen, aandacht en leren), ten tweede hun mentale/emotionele gezondheid, ten derde hun lichamelijke gezondheid en ten slotte het litteken. Om de kinderen op al deze terreinen te onderzoeken, kregen ze afspraken bij de kinderpsycholoog, de kinderarts en de kinderdermatoloog.
Wat waren de uitkomsten? “Om te beginnen bij de vraag naar verschillen tussen kinderen die waren behandeld met propranolol of met atenolol: die vonden we niet. Op alle terreinen leken de groepen heel erg op elkaar.” Dus het maakt niet uit of dermatologen propranolol of atenolol voorschrijven? “We zien dat atenolol op de korte termijn minder bijwerkingen geeft”, antwoordt Hermans. “Daarnaast hoeven ouders atenolol maar één keer per dag te geven, terwijl ze propranolol twee tot drie keer per dag moeten toedienen. Dat maakt atenolol op zich aantrekkelijker.” Waarom zijn er dan nog steeds behandelaars die propranolol voorschrijven? “Dat komt vermoedelijk omdat het geneesmiddel Hemangiol®, oftewel propranolol, geregistreerd is voor gecompliceerde infantiele hemangiomen en atenolol niet. Atenolol is geregistreerd voor andere toepassingen en mag off-label voorgeschreven worden voor gecompliceerde hemangiomen volgens de richtlijn van het Kinderformularium en de richtlijn Infantiele Hemangiomen.
Mogelijk een lager IQ bij jongens
Hermans en haar collega’s zochten ook naar verschillen tussen enerzijds de kinderen die meededen aan Project Bèta en anderzijds Nederlandse kinderen van dezelfde leeftijd. “Voor die laatste groep maakten we gebruik van bestaande gegevens”, vertelt Hermans. Hoewel de deelnemende kinderen aan Project Bèta over het algemeen gezond waren, werden er toch verschillen gevonden met andere kinderen. “Bijvoorbeeld op het gebied van geheugen, aandacht en leren”, zegt de onderzoeker. “Voor de groep als geheel zagen we weliswaar geen verschillen met gemiddelde Nederlandse kinderen, maar als we alleen naar jongens keken, zagen we wél verschillen. Binnen Project Bèta scoorden jongens gemiddeld 10 IQ-punten lager dan meisjes, en ze scoorden 12 IQ-punten lager dan Nederlandse jongens van dezelfde leeftijd. Daar moet ik wel bij zeggen dat dit resultaat ook een toevalligheid kan zijn. Er deden tenslotte maar twintig jongens mee aan het onderzoek. Dit is dus iets om verder uit te zoeken bij een grotere groep jongens die als baby behandeld zijn met bètablokkers.”
Man/vrouw-verschillen
Stel dat vervolgonderzoek deze bevinding bevestigt, heeft Hermans dan een mogelijke verklaring waarom dit effect alleen bij jongens wordt geziens? “Daar hebben we wel over nagedacht”, antwoordt ze. “We weten in het algemeen dat jongens in hun eerste levensjaar kwetsbaarder zijn voor infecties en ook vaker overlijden – misschien worden ze dan ook meer geraakt door bètablokkers? Sowieso verschillen mannen en vrouwen in hun reactie op bètablokkers, is in eerder onderzoek aangetoond. Als je bijvoorbeeld volwassenen propranolol geeft en ze vervolgens een verhaal laat onthouden, dan blijken mannen vooral details te vergeten en vrouwen juist de algemene verhaallijn. Maar er zijn ook verklaringen denkbaar die niets met de bètablokkers zelf te maken hebben. Zo weten we dat hemangiomen veel vaker voorkomen bij meisjes dan bij jongens. Misschien speelt er bij jongens met een infantiel hemangioom dan een andere, bijvoorbeeld genetische oorzaak die toevallig ook invloed heeft op de intelligentie? Maar dit blijven allemaal speculaties”, benadrukt Hermans. “Het belangrijkste is eerst om te kijken of we dezelfde resultaten vinden bij een grotere groep jongens.” Intelligentie was overigens het enige punt waarop de onderzoekers verschillen vonden tussen jongens en meisjes onderling.
Mentale gezondheid
Zoals gezegd keken de onderzoekers ook naar de mentale gezondheid van deelnemers aan Project Bèta. Zo onderzochten ze hoe goed kinderen emoties konden herkennen op foto’s van gezichten. “Daar kwam wel een zorgwekkend resultaat uit: 45% van de kinderen bleek hier minder goed in dan andere kinderen van dezelfde leeftijd”, vertelt Hermans. “De vraag is: komt dat door het gebruik van bètablokkers in de babytijd, door het hebben van een ernstig hemangioom of door iets anders?” Zo is bekend dat mensen met psoriasis de emotie walging minder goed kunnen herkennen dan andere mensen, vervolgt ze. “Ook mensen met andere huidaandoeningen blijken op MRI-scans minder hersenactiviteit te vertonen bij gezichten die walging uitdrukken. Een mogelijke verklaring daarvoor kan zijn dat mensen met een huidaandoening uit zelfbescherming minder gevoelig worden voor deze gezichtsuitdrukking.”
Maar ook de bètablokkers zelf zouden theoretisch een rol kunnen spelen bij de lagere score voor emotieherkenning. “We weten namelijk dat gezonde volwassenen die bètablokkers toegediend krijgen, verdriet minder goed herkennen. Bij volwassenen is dat effect tijdelijk, maar omdat de hersenen gedurende het eerste levensjaar zo sterk ontwikkelen, zou het kunnen dat bètablokkers bij baby’s een langdurig effect hebben. Met Project Bèta kunnen we niet achterhalen welke oorzaken er zijn, het blijft gissen. Je zou dit echt in vervolgonderzoek moeten uitzoeken”, aldus de onderzoeker.
Ouders meer problemen
Binnen Project Bèta vulden ook de ouders vragenlijsten in over de emoties, het gedrag en de levenskwaliteit van hun kind. “De totale scores op deze vragenlijsten verschilden over het algemeen niet van die van de Nederlandse bevolking, al hadden de kinderen in Project Bèta volgens ouders meer problemen met aandacht (concentratie). Ook waren de kinderen volgens ouders minder tevreden over hun vrienden en de steun van anderen, vergeleken met kinderen van dezelfde leeftijd.” Ook voor deze bevindingen geldt dat de verschillen net zo goed te wijten kunnen zijn aan het hemangioom als aan de behandeling met bètablokkers.
De ouders gaven ook antwoord op vragen over hun eigen gezondheid en de relatie met hun kind. “Ouders noemden vaker lichamelijke klachten die gerelateerd zijn aan stress, zoals hoofdpijn en slaapproblemen, en rapporteerden ook vaker een sombere stemming dan ouders van kinderen van dezelfde leeftijd”, zegt Hermans. “Het verschil met andere ouders was vrij groot, en dat vind ik zorgelijk. Het eerste levensjaar blijkt voor ouders vaak heel heftig, niet alleen door zorgen om hun kind en vanwege het hemangioom zelf, maar ook door reacties van anderen op het afwijkende uiterlijk van hun kind én vanwege onduidelijkheid over de langetermijneffecten van bètablokkers. Die stress van het eerste levensjaar, dat vaak als traumatisch wordt ervaren, kan lang doorwerken. Dat zien we ook bij ouders van andere ernstig zieke baby’s. Ik denk daarom dat het goed zou zijn om meer ondersteuning te bieden aan ouders van baby’s met een ernstig infantiel hemangioom. Ik pleit ervoor dat ouders en hulpverleners om de tafel gaan zitten om na te denken over hoe we dat kunnen vormgeven.”
Ouder-kindrelatie
Uit de vragenlijsten voor ouders bleek verder dat ouders meer zorgen hadden over de relatie met hun kind. “Net zoals bij veel andere bevindingen is het ook hier gissen naar een verklaring. Kinderen kunnen wat vlakker zijn door gebruik van bètablokkers, dat is een bekende bijwerking. Het zou kunnen dat dat effect heeft op de ouder-kind-hechting. Maar aan de andere kant zien we in het algemeen dat ouders van kinderen die als baby ernstig ziek waren, zich meer zorgen maken over de relatie met hun kind, ook bij andere aandoeningen. Dus daar kan het even goed mee te maken hebben.”
Lichamelijke gezondheid
De lichamelijke gezondheid van kinderen uit Project Bèta verschilde niet van die van andere kinderen, op één punt na. “De gemiddelde bloeddruk was iets hoger dan bij andere kinderen van dezelfde leeftijd, lengte en geslacht”, vertelt Hermans. “Dat kan toeval zijn, of het kan komen omdat de kinderen gespannen waren voor het onderzoek. Maar aan de andere kant weten we dat bètablokkers de bloeddruk tijdelijk beïnvloeden – en misschien heeft gebruik in de babytijd ook een effect op de bloeddruk op latere leeftijd. Maar op basis van dit onderzoek valt daar niets over te zeggen.”
Litteken
Wat betreft het litteken waren zowel het kind, de ouders als de behandelaars heel positief over de effecten van de behandeling. “Maar ouders maken zich wel zorgen over de puberteit, als het lichaamsbeeld een grotere rol gaat spelen in hoe het met jongeren gaat. Ze zijn bang dat hun kind er op de middelbare school wél last van krijgt. Dat zouden we graag willen vaststellen met een vervolgonderzoek, als de kinderen wat ouder zijn. En uiteraard zouden we ook graag willen kijken naar cognitie, mentale gezondheid en lichamelijke gezondheid als de kinderen wat ouder zijn. Maar daar is dan wel financiering voor nodig.”
Meer vervolgonderzoek
Bij veel van de genoemde onderzoeksresultaten van Project Bèta is niet duidelijk of de oorzaak ligt bij de bètablokkers, bij het hemangioom zelf of bij iets anders. Om daar iets over te kunnen zeggen, zou je een eigenlijk vergelijking moeten maken tussen kinderen die allemaal een infantiel hemangioom hebben, maar waarbij de ene groep wél bètablokkers krijgt en de andere groep niet. “Maar dat is geen optie, want bij ernstige infantiele hemangiomen wil je niemand de behandeling met bètablokkers onthouden”, zegt Hermans. “Dat zou niet ethisch zijn. Je zou nog wel een vergelijking kunnen maken met kinderen met een minder ernstig hemangioom die geen bètablokkers krijgen. Maar ook dat is geen eerlijke vergelijking, want de effecten van het hemangioom zelf zullen dan niet hetzelfde zijn.”
Niet te makkelijk voorschrijven
Wat zou Hermans nu willen aanbevelen voor de praktijk, als het gaat om het behandelen van infantiele hemangiomen met bètablokkers? ‘We hebben toch een aantal zorgwekkende bevindingen gedaan die meer aandacht vragen. Zolang er nog onduidelijkheden bestaan over de langetermijneffecten van bètablokkers, pleit ik ervoor om er goed over na te denken. In sommige gevallen is meteen duidelijk dat de voordelen van bètablokkers opwegen tegen de mogelijke nadelen, maar het is niet altijd zo zwart/wit. Wat ik in ieder geval wil afraden, is bètablokkers geven bij iets onschuldigs als een plekje op arm dat ouders lelijk vinden. In de richtlijn staan op zich goede criteria voor wel of niet voorschrijven van bètablokkers, maar daar wordt soms te makkelijk van afgeweken.”
Verschenen in HEVAS Magazine, oktober 2023