Over sirolimus is de laatste jaren al heel wat geschreven in HEVAS magazine. Niet verrassend, want veel patiënten met vaatmalformaties – hoewel helaas niet alle – blijken er baat bij te hebben. Deze keer interviewen we arts-onderzoeker Veroniek Harbers van het Radboudumc. Zij promoveerde op 3 november op onder andere de grote sirolimus-studie die daar de afgelopen jaren is uitgevoerd. Was de behandeling veilig en wat waren de effecten van sirolimus op pijn en kwaliteit van leven bij de grote groep patiënten die deelnam?
tekst: Diana de Veld
Een aantal jaren terug bleek uit Amerikaans onderzoek dat patiënten met vaatmalformaties, vooral langzaam stromende malformaties, baat kunnen hebben bij het medicijn sirolimus. Maar de daar gebruikte dosering gaf veel bijwerkingen. Arts-onderzoeker Veroniek Harbers onderzocht daarom het effect en de veiligheid van een lage dosering sirolimus bij langzaam stromende vaatmalformaties, met name veneuze en lymfatische malformaties. “We begonnen met een kleine groep van twaalf patiënten voor wie er geen andere behandelmogelijkheden waren of bij wie andere behandelingen niet goed genoeg werkten”, vertelt ze. “Dat werkt goed: elf van de twaalf patiënten reageerden goed op de behandeling, ook al was de dosering lager.” Reden om een grotere studie op te starten, vonden de onderzoekers. “Tussen september 2017 en januari 2021 zijn er in totaal 74 patiënten in onze sirolimus-studie gerold”, zegt ze. “Zij hadden allemaal een vorm van langzaam stromende vaatmalformatie; of die nu vasculair, lymfatisch of gemengd was. De patiënten begonnen allemaal met zes maanden behandeling. Iedereen begon met dezelfde startdosis, als het nodig was pasten we die aan op basis van de sirolimus-spiegels in het bloed. Patiënten slikten ’s ochtends en ’s avonds een pil bij de maaltijd, en daarbij kregen ze eenmaal daags antibiotica omdat sirolimus de afweer zou kunnen verlagen. Na een half jaar stopten de patiënten met sirolimus. We keken vervolgens hoe lang de klachten wegbleven. Als mensen weer meer last kregen, mochten ze weer sirolimus gaan slikken gedurende 12 maanden.”
Pijn van 5,4 naar 3,6
Uiteindelijk voltooiden 33 kinderen en 35 volwassen de studie. “De patiënten die stopten met de studie, deden dat niet vanwege bijwerkingen maar vanwege persoonlijke omstandigheden”, merkt Harbers op. De onderzoekers waren vooral geïnteresseerd in pijnklachten en de kwaliteit van leven. “Ook in deze grotere studie zagen we een positief effect: bij bijna 75% van de patiënten had het medicijn minstens één positief effect. De meeste mensen hadden minder pijn: na zes maanden was de gemiddelde pijnscore afgenomen van 5,4 naar 3,6. Ruim 55% van de patiënten met pijn van hun vaatmalformatie merkte een verbetering van pijnklachten. Verder nam bij een deel van de deelnemers de grootte van de malformatie af, van buitenaf bekeken en/of op de MRI-scan. We zagen ook minder moeheidsklachten, al kan sirolimus zelf ook meer moeheid geven. En verder waren mensen minder beperkt in het bewegen. Ze konden beter sporten, en kinderen konden beter meespelen met vriendjes en vriendinnetjes.” Dit alles resulteerde ook in een toegenomen kwaliteit van leven. “Bij 66% van de deelnemers nam de kwaliteit van leven toe.” Dat is een hoger percentage dan de 55% bij wie de pijnklachten verbeterden…? “Ja, dat komt doordat niet iedere patiënt met een vaatmalformatie pijn ervaart. De verbetering in kwaliteit van leven kan dus komen doordat ze beter konden bewegen, of minder last hadden van lekkage of andere klachten van hun vaatmalformatie.” Helaas bleken de klachten bij een groot deel van de patiënten terug te komen nadat sirolimus was gestopt. “Zij kozen ervoor om weer te herstarten”, zegt Harbers. “De behandeling van sirolimus zou dus langdurig kunnen zijn, mogelijk zelfs levenslang, al moet hier nog wel verder onderzoek naar worden gedaan.”
Beter jong starten
Opvallend is dat kinderen veel beter reageerden op sirolimus dan volwassenen. “Ze reageerden ten eerste sneller – gemiddeld al na een maand, terwijl dat bij volwassenen drie maanden was. Maar bij de kinderen was ook het percentage dat reageerde hoger, én ze leken minder bijwerkingen te ervaren.” Hoe zou het kunnen komen dat kinderen beter reageren? “We denken dat volwassenen al langer pijn hebben gehad en daardoor misschien een chronisch pijnsyndroom hebben ontwikkeld, waardoor het langer duurt voor de klachten afnemen”, antwoordt Harbers. “Daarnaast hebben volwassenen meer operaties en andere behandelingen ondergaan dan kinderen. Daarbij kan bijvoorbeeld littekenweefsel zijn ontstaan, dat minder goed reageert op sirolimus. Andere onderzoeken bevestigen dit: mensen met vaatmalformaties die vaker behandeld zijn, reageren minder goed op sirolimus.” Hoe dan ook: dit resultaat pleit ervoor om al op jonge leeftijd met sirolimus te starten, vindt Harbers. “Niet alleen omdat de vaatmalformatie dan mogelijk kleiner blijft, maar ook omdat je chronisch pijnsyndroom kunt voorkomen, net als littekenweefsel door de behandelingen.”
Pindakaas en kwark
Welke bijwerkingen ervaarden de deelnemers? “Meest genoemd waren klachten van het spijsverteringskanaal, bijvoorbeeld diarree, misselijkheid en verminderde eetlust, maar met name aften. Die worden gelukkig vaak minder in de loop van het gebruik. We adviseerden wel om sirolimus bij de maaltijd nemen om de kans op maag-darmklachten te verkleinen.” Een andere bijwerking was minder fosfaat in het bloed. “Dat was makkelijk op te lossen door wat meer pindakaas of kwark te eten.” Minder vaak genoemde bijwerkingen waren hoofdpijn, verkoudheid, moeheid en een onrustige huid.
Extra studie
In een kleine, extra studie keken de onderzoekers ook nog naar de werkzaamheid van sirolimus bij jonge zuigelingen met kaposiform hemangio-endothelioom (KHE) met het levensbedreigende Kasabach-Merritt-fenomeen. “Bij dit fenomeen is de stolling verstoord”, legt Harbers uit. “Aan de ene kant ontstaan in de vaatafwijking allemaal kleine stolsels, en tegelijkertijd is er een verhoogde bloedingsneiging. Daardoor kan er een levensbedreigende situatie ontstaan.” De behandeling bestaat uit prednison en sirolimus. “Maar welke dosering sirolimus voor zulke jonge kinderen het beste is weet men eigenlijk niet. Voor zulke jonge baby’s is de afbraak van sirolimus nog lastig, je moet dus voorzichtig doseren op basis van hun ontwikkeling om bijwerkingen te voorkomen.” De onderzoekers keken naar de optimale dosering van sirolimus bij vijf patiënten, waarbij bleek dat heel lage doseringen veelal een zeer positief effect hebben op de KHE. “Deze behandeling met sirolimus in heel lage doseringen is nu de standaard geworden. Alleen als de respons onvoldoende is, wordt er een hogere dosering gegeven. Mocht een kind ondanks de hogere dosering sirolimus niet goed reageren, dan kunnen andere behandelopties worden overwogen, zoals embolisatie of het toevoegen van vincristine.”
Dankbaar
De onderzoekers willen graag verder met het onderzoek naar sirolimus en andere medicamenten, maar moeten daarvoor eerst subsidies binnenhalen. “Daar zijn we hard mee bezig. Intussen schrijven we sirolimus als standaardbehandeling voor, net zoals in de andere expertisecentra”, zegt Harbers. “Dat is nog wel off-label, dat wil zeggen dat het medicijn sirolimus nog niet officieel is geregistreerd voor vaatafwijkingen. We hopen dit in de nabije toekomst nog wel voor elkaar te krijgen.” Tot slot wil Harbers graag de patiënten bedanken die aan het onderzoek mee hebben gedaan. “Zonder hen hadden we deze stap nooit kunnen zetten”, zegt ze. “Het viel me op hoe graag mensen mee wilden doen aan de studie, dat heb ik bij eerder onderzoek wel eens anders meegemaakt. Verder heb ik zelf ook veel van de patiënten geleerd, over hun ziektebeeld en hoe zij het ervaren. Daar ben ik ze ontzettend dankbaar voor.”
Verschenen in HEVAS Magazine, januari 2024