Is een behandelvrij interval bij multipel myeloom mogelijk?

Therapievrij interval

Om uit te zoeken wat de uitkomsten bij een behandelvrij interval zijn, start de non-inferioriteitsstudie FABULOUS (HOVON 174), met Maarten Seefat als PhD-kandidaat. ‘Alle patiënten krijgen eerst een jaar de standaardbehandeling, gevolgd door randomisatie: de helft gaat op de gangbare wijze door en wordt continu behandeld tot aan progressie; de andere helft stopt tot de ziekte terugkeert’, licht Zweegman toe. ‘Bij de tweede groep bepalen we elke maand het M-proteïne in het bloed; zodra dat in bepaalde mate is verhoogd, start direct herbehandeling met de combinatietherapie.’ Het gaat om een eenmalig therapievrij interval; zodra na de herstart weer progressie optreedt, volgt een tweedelijnsbehandeling. De inclusiecriteria zijn ruim: patiënten die een jaar lang de combinatietherapie hebben gekregen en in remissie zijn. De studie start naar verwachting in 2024. Er wordt uitgegaan van een studielooptijd van 3 tot 3,5 jaar.

Toxiciteit

De FABULOUS-studie richt zich niet alleen op de effectiviteit (vermindering van ziekteprogressie en overlijden), maar ook op toxiciteit die leidt tot het staken van de behandeling. ‘Het kan vanwege de lange behandelduur ook gaan om milde toxiciteit’, weet Zweegman; ‘de hik is bijvoorbeeld een milde bijwerking, maar als je maandenlang de hik hebt, dan wordt dat toch heel vervelend.’ Tijdens de intervalvrije periode zullen patiënten geen bijwerkingen hebben. ‘We verwachten dan ook dat hun kwaliteit van leven hoger zal zijn, tenzij de ziekte heel snel terugkomt’, vertelt dr. David Cucchi, die is betrokken bij het ontwerp van de studie. De onderzoekers gaan dat laatste goed monitoren, liefst op een manier die deelnemers zo min mogelijk belast. Cucchi: ‘We willen ook de ziektelast in kaart brengen. Dat doen we samen met dr. Simone Oerlemans van het IKNL, die daar veel expertise in heeft.’

De duur van het interval is moeilijk te voorspellen, want er zijn nog geen directe data beschikbaar, aldus Cucchi. ‘We denken dat het in de richting van 8 tot 12 maanden zal gaan. Patiënten met een diepe initiële respons zullen naar verwachting het langste therapievrije interval hebben.’ Zweegman: ‘Deze schatting baseren we op simulaties van statisticus dr. Kazem Nasserinejad van het Erasmus MC. Hij heeft daarvoor onder meer data van de FIRST-studie gebruikt.¹ Hierin werd 18 maanden durende behandeling met lenalidomide en dexamethason tot aan progressie vergeleken met continue therapie tot aan progressie.’

Prof. dr. Sonja Zweegman:

Hematologen horen in de spreekkamer regelmatig de vraag: Kan ik niet eens stoppen met die medicijnen?

Veel animo

De onderzoekers verwachten veel animo voor deelname aan de studie, zowel onder zorgverleners als onder patiënten. ‘Na twee dagen hadden zich al 70 ziekenhuizen aangemeld’, zegt Zweegman. ‘Ik hoor van heel veel hematologen dat zij het maatschappelijk belang zien van deze studie, maar vooral ook dat zij in de spreekkamer regelmatig de vraag voorgelegd krijgen: “Kan ik niet eens stoppen met die medicijnen?” Vooral bij oudere patiënten leeft die vraag sterk, in de perifere ziekenhuizen misschien nog wel meer dan in de academische centra, waar vaak patiënten komen met een uitgesproken behandelwens.’ Patiëntenvereniging HEMATON was actief betrokken bij de opzet van de FABULOUS-studie, waarbij Hans Scheurer een heel belangrijke rol vervulde. Scheurer is zelf myeloompatiënt en is sinds 2022 voorzitter van de Europese koepel van kankerpatiëntenorganisaties WECAN. ‘Hij is ook meegegaan naar ZonMw, een van de financiers van de studie, om ons plan te presenteren’, merkt Zweegman op. ‘Dat was wel heel bijzonder.’

Kostenberekeningen

Eveneens bijzonder is dat naast artsen en statistici ook doelmatigheidsonderzoeker dr. Hedwig Blommestein deel uitmaakt van het FABULOUS-consortium. ‘Er zijn al lange tijd samenwerkingen met de hematologen’, vertelt ze. ‘Er leeft bij hen een groot besef hoe belangrijk kostenbeheersing is, misschien omdat geneesmiddelen in dit vakgebied zo’n belangrijk onderdeel van de behandeling uitmaken.’ Blommestein is verantwoordelijk voor kostenberekeningen gedurende de looptijd van de studie. ‘Een belangrijk punt voor kosteneffectiviteit is bijvoorbeeld de duur van het therapievrije interval. Als die erg kort is, dan heeft pauzeren vanuit economisch perspectief geen zin, onder meer omdat je bij herstart na ziekteprogressie in eerste instantie een wat hogere dosis geeft. Maar al vanaf gemiddeld drie maanden pauzeren zouden we een kostenbesparing kunnen realiseren. Een scenario waarin het therapievrije interval gemiddeld 10 maanden duurt, kan naar schatting 15 miljoen euro per jaar besparen.’ Blommestein voegt toe dat in deze studie ook naar andere kosten dan alleen van medicijnen wordt gekeken. ‘Als patiënten bijvoorbeeld vaker naar het ziekenhuis moeten komen, dan kost dat hen en hun naasten tijd en geld. Dat soort kostenposten nemen we dus ook mee.’ Zweegman: ‘Zonder doelmatigheidsonderzoekers hadden we deze studie niet kunnen uitvoeren, ze zijn echt essentieel.’

Nieuwe plannen ontwikkelen

Het kernteam van de FABULOUS-studie bestaat naast Zweegman, Cucchi, Blommestein, Seefat en Nasserinejad ook uit statisticus dr. Ronnie van Holt (Erasmus Universiteit Rotterdam) en hematologen Ellen van der Spek (Rijnstate) en Paula Ypma (HagaZiekenhuis). ‘Samen komen wij al twee jaar regelmatig bij elkaar om kritisch na te denken over de studie’, zegt Zweegman. ‘Al deze mensen met verschillende blikken en achtergronden vullen elkaars blinde vlekken aan, wat het design echt zeer ten goede is gekomen.’

De onderzoekers ontwikkelen vol enthousiasme volgende plannen. ‘Er komen binnenkort veel ongelofelijk goede middelen voor MM op de markt, die in de registratiestudies echter doorgaans zijn onderzocht als continue therapie tot aan progressie’, licht Zweegman toe. ‘Ook voor deze middelen willen we binnen HOVON gaan onderzoeken of gelimiteerde therapie net zo goed is en minder bijwerkingen geeft.’ Bij voorkeur willen de onderzoekers studies starten zodra een geneesmiddel in het basispakket komt. Blommestein: ‘Dit past ook bij de behoefte om te onderzoeken hoe effectief een geneesmiddel is in de praktijk, vergeleken met de optimale omstandigheden in een registratiestudie. Een behandeling optimaal inzetten in de praktijk, en de kosten zodanig beheersen dat alle patiënten er toegang toe blijven behouden: dat is waar wij naar streven.’