Op het congres van de ASH (American Society of Hematology) in december presenteerden internist-hematoloog dr. Martine Chamuleau en arts-onderzoeker Vera de Jonge (beiden Amsterdam UMC, locatie VUmc) de interim-resultaten van de HOVON-152 studie. Hun poster over deze fase 2-studie, gericht op hooggradig diffuus grootcellig B-cellymfoom (DLBCL) met een MYC-translocatie en bijkomende BCL2- of BCL6-translocatie, kreeg veel aandacht en werd ook genoemd in een educational session. Promovenda De Jonge ontving er een Abstract Achievement Award voor.
tekst: Diana de Veld
“De HOVON-152 richt zich op DLBCL-patiënten met een MYC-translocatie én een bijkomende BCL2- en/of BCL6-translocatie, oftewel double hit en triple hit hooggradig lymfoom (HGBL)”, vertelt Vera de Jonge. “Patiënten met deze translocaties doen het slechter op R-CHOP, de standaard chemotherapie die we al jaren gebruiken.” Terwijl 60% van de DLBCL-patiënten geneest met R-CHOP, ligt dat percentage voor deze subgroep op 30%. “Daarom zijn we voor hen op zoek naar een nieuwe behandeling.”
Betere overleving na checkpoint-inhibitie?
In de literatuur is al het een en ander gepubliceerd over intensievere chemotherapie, zoals dose-adjusted EPOCH met rituximab, kortweg DA-EPOCH-R. “Dat blijkt de progressievrije overleving wel wat te verlengen, maar heeft helaas geen effect op de algehele overleving”, licht De Jonge toe. “Omdat uit de literatuur óók bekend is dat patiënten met een MYC-translocatie misschien gevoeliger zijn voor immuuntherapie, onderzoeken we in de HOVON-152 of een jaar onderhoudsbehandeling met nivolumab na behandeling met DA-EPOCH-R de ziektevrije en algehele overleving verder kan verbeteren.” Is ook bekend waarom patiënten met een MYC-translocatie daar gevoeliger voor zouden zijn? “Nivolumab haalt de rem van de T-cellen af door PD-1 te blokkeren”, antwoordt De Jonge. “Patiënten met een hogere expressie van PD-L1, de ligand van PD-1, hebben een slechtere overleving. MYC is mogelijk gecorreleerd met de expressie van deze zogeheten ‘immuuncheckpoints’, waardoor patiënten met deze translocatie baat zouden kunnen hebben bij nivolumab.”
Goedkeuring voortzetting studie
Is nivolumab eigenlijk al vaker toegepast bij DLBCL? “Het is wel eens geprobeerd, maar dan als monotherapie in een fase 1-studie bij patiënten met een recidief”, antwoordt dr. Martine Chamuleau. “In die setting was nivolumab heel weinig effectief. Maar daar ging het om een totaal andere groep, namelijk patiënten met een grote bulk aan ziekte die al heel lang waren voorbehandeld. In de HOVON-152 krijgen patiënten alleen nivolumab als de PET-scan na DA-EPOCH-R een complete metabole remissie laat zien. Het idee is dat nivolumab voorkomt dat er een recidief optreedt uit mogelijke minimale restziekte.”
De inclusie van de multicenter HOVON-152-studie staat op het moment van spreken op 90 van de 97 patiënten. “Op de ASH en op het Dutch Hematology Congress presenteerden we de interimanalyse van de eerste 33 patiënten”, vertelt De Jonge. “Volgens verwachting bleek 61% complete metabole remissie te behalen na DA-EPOCH-R. Deze subgroep kon vervolgens starten met nivolumab. De effectiviteit daarvan is nog niet bekend: patiënten krijgen na de DA-EPOCH-R minimaal een jaar lang een onderhoudsbehandeling met nivolumab. Die periode is voor de meeste patiënten nog niet voorbij.”
Wel bekend is de toxiciteit. “Over het algemeen werd nivolumab goed verdragen”, zegt Chamuleau. “De Data Safety Monitoring Board gaf dan ook goedkeuring aan voortzetting van de studie.” De Jonge: “Eén patiënt kreeg een graad 4 bijwerking – neutropenie – en twee patiënten een graad 3 bijwerking: een longinfectie respectievelijk een colitis. Alleen die laatste patiënt is met de studie gestopt. Verder zagen we de bekende autoimmuunbijwerkingen van nivolumab ”
Biomarkerstudies
Aan de HOVON-152 is ook een aantal interessante side-studies gekoppeld. “Van iedere patiënt nemen we voorafgaand aan en op meerdere tijdstippen tijdens de behandeling bloed af”, vertelt De Jonge. “Daarin zoeken we naar biomarkers om later de respons op de behandeling te kunnen voorspellen. Zo kijken we naar circulerend tumor-DNA (ct-DNA) en naar verschillende immuuncelsubsets.” En? “We zien al dat metingen van ct-DNA heel goed complete remissie op de PET-scan voorspelt”, antwoordt De Jonge. “Bij geen of heel weinig ct-DNA na 3 kuren is de PET na afloop van de behandeling negatief.” Chamuleau: “Het lijkt er bovendien op dat met name een heel vroege moleculaire respons, dus dalende ct-DNA-waarden, gepaard gaat met een goede uitkomst.” De onderzoekers zijn nu aan het kijken naar de verschillende types T-cellen en de NK-cellen. “Het viel ons in een eerste analyse op dat mensen die goed reageren op de DA-EPOCH-R een hoger aantal T-cellen hebben dan de non-responders”, zegt De Jonge. “Nu zoeken we uit hoe die T-cellen eruit zien en of er verschillen bestaan tussen responders en non-responders. Deze analyses lopen nog.”
Wat verwachten de onderzoekers voor de toekomst? “De resultaten van onze fase 2-studie met als eindpunt progressievrije overleving zullen, indien gunstig, waarschijnlijk gevalideerd moeten worden in een fase 3-studie met randomisatie tussen ons behandelprotocol en de dan geldende standaardbehandeling”, verwacht Chamuleau. “Uiteindelijk hopen we natuurlijk de prognose voor het hooggradig B-cellymfoom te verbeteren.” De Jonge: “Verder willen we met de biomarkerstudies onder meer beter inzicht te krijgen in de rol van het immuunsysteem bij de reactie op therapie. Werkt het mechanisme zoals wij denken?” Zij verwacht over ruim anderhalf jaar, wanneer alle data beschikbaar zijn, de eindfase van haar promotie in te gaan.
MedNet Hematologie, februari 2022