tekst: Diana de Veld
Gevorderd merkelcelcarcinoom (MCC) kent van oudsher een hoge recidiefkans en slechte overleving. Uit klinische trials blijkt echter dat het responspercentage bij behandeling met de immuuncheckpointremmer avelumab hoog is en dat de respons lang aanhoudt. De vier Nederlandse expertisecentra voor de behandeling van MCC onderzochten de werkzaamheid van avelumab daarom in de klinische praktijk. Ze publiceerden hun real-world resultaten in augustus 2020 in het Journal for ImmunoTherapy of Cancer, met Sonja Levy (Antoni van Leeuwenhoek) als eerste auteur. Primaire eindpunten waren responspercentage en duur van de respons, secundaire eindpunten waren progressievrije overleving, algehele overleving en toxiciteit.
Bij de 54 patiënten met uitgebreid MCC die tussen februari 2017 en december 2019 avelumab kregen, bedroeg het responspercentage 57%. Complete respons trad op bij 24% van de patiënten. De mediane duur van de respons was 8,4 maanden en 43% van de patiënten reageerde aan het eind van de studie nog steeds op de immuuntherapie. De mediane progressievrije overleving was 8,6 maanden, de mediane overleving 25,8 maanden. Graad 4 of 5 toxiciteit werd niet gezien; 11% van de patiënten ervaarde graad 3 toxiciteit. De auteurs concluderen dat de real-world klinische effectiviteit en toxiciteit goed overeen komen met de resultaten uit klinische trials.
Commentaar arts-onderzoeker Sonja Levy (Antoni van Leeuwenhoek), eerste auteur:
“Merkelcelcarcinoom (MCC) is een zeldzaam en agressief neuro-endocrien carcinoom van de huid. In Nederland zien we jaarlijks ongeveer 150 nieuwe gevallen. Bij uitgebreide ziekte was de prognose heel slecht. Tot voor kort waren er geen goedgekeurde therapieën, maar patiënten kregen wel platinum-bevattende chemotherapie zoals bij andere soorten neuro-endocriene tumoren. De respons op chemotherapie is vrij hoog, namelijk rond de 60%, maar slechts van korte duur. De prognose van locoregionaal uitgebreid of gemetastaseerd MCC bleef daardoor slecht.
Sinds 2016 verschijnen echter internationale studies naar immuuntherapie bij deze aandoening, vooral met avelumab. MCC kent twee verschillende ontstaanswijzen: door het merkelcelpolyomavirus of door UV-schade. Beide ontstaanswijzen lenen zich theoretisch goed voor immuuntherapie: de eerste vanwege het mogelijk meer immunogene profiel van de tumor door het merkelcelpolyomavirus, en de UV-variant vanwege een grote tumor mutational burden.
Vanwege de goede en langdurige respons op avelumab hebben zowel de Amerikaanse Food & Drug Administration (FDA) als de European Medicines Agency (EMA) het middel in 2017 versneld goedgekeurd voor de behandeling van gevorderd MCC. In Nederland krijgen patiënten met gevorderd MCC in de vier landelijke expertisecentra, namelijk Antoni van Leeuwenhoek, UMC Groningen, Erasmus MC en Maastricht UMC+, sindsdien avelumab als eerste- of tweedelijns behandeling. Wij hebben deze volledige groep patiënten vanaf 2017 t/m 2019 onderzocht, wat neerkwam op 54 patiënten. Hoewel de resultaten van klinische studies in de werkelijkheid vaak tegenvallen, bleek dit nu gelukkig niet het geval. De respons was soortgelijk als in de klinische studies, op sommige punten zelfs beter.
Voor patiënten betekent deze nieuwe behandeling een kantelpunt. Vroeger was de diagnose ‘gevorderd MCC’ een doodvonnis; nu zien we zelfs complete responsen bij ongeveer een kwart van de patiënten. Dit percentage verschilt overigens niet tussen patiënten met locoregionale uitbreiding of met metastases op afstand. Wel blijkt de respons hoger te zijn bij patiënten die avelumab als eerstelijnsbehandeling krijgen. Mogelijk komt dat doordat chemotherapie het immuunsysteem uitput, waardoor avelumab geen goede immuunrespons meer kan opwekken. Voor artsen is het sowieso aantrekkelijk om avelumab als eerstelijnsbehandeling in te zetten, vanwege de betere resultaten én de lagere toxiciteit.
Patiënten met gevorderd MCC krijgen avelumab tweewekelijks toegediend via een infuus. Dit wordt toegediend op de dagbehandeling, de eerste drie keer gebeurt dat gepaard met paracetamol en een antihistaminicum, , daarna indien mogelijk zonder. In onze studie kregen patiënten mediaan tien kuren toegediend. Bij patiënten met een complete respons wordt in principe na een jaar geprobeerd te stoppen met immuuntherapie, soms al iets eerder. Tijdens onze follow-up heeft tot nu toe, maar een van de 13 patiënten met een complete respons recidiefziekte ontwikkeld.
Er waren 33 patiënten met een partiële respons. Soms was er nog maar één positieve klier over. Die kon vervolgens bestraald of operatief verwijderd worden, waarna de patiënt in principe ziektevrij was.
Over een aantal jaar willen we onderzoeken hoe het dan met de patiënten gaat. Het is voor het eerst dat er überhaupt na jaren follow-up mogelijk is bij patiënten met gevorderd MCC, dus dat is heel bijzonder. We zijn met de vier centra sinds januari 2019 ook gestart met het prospectief verzamelen van data van patiënten met MCC in een landelijke database. Dit project staat nog in de kinderschoenen maar kan van grote waarde worden voor deze zeldzame ziekte.
Dat MCC zo zeldzaam is maakt het overigens van groot belang dat patiënten worden besproken met of doorverwezen naar een expertisecentrum, waar gespecialiseerde behandelteams op de hoogte zijn van de behandelwijzen.”
Levy S, Aarts MJB, Eskens FALM, et al. Avelumab for advanced Merkel cell carcinoma in the Netherlands: a real-world cohort. Journal for ImmunoTherapy of Cancer, augustus 2020.