In twee spraakmakende Nature-publicaties toonde de onderzoeksgroep van prof. dr. Jacco van Rheenen (NKI) aan dat de hormonale cyclus heel belangrijk is voor het risico van het ontstaan van borstkanker, én dat de cyclus ook invloed heeft op de effectiviteit van chemotherapie.
tekst: Diana de Veld
De onderzoeksgroep van prof. dr. Jacco van Rheenen probeert het ontstaan van kanker te ontrafelen, en dan in het bijzonder dat van borstkanker. ‘Het standaardverhaal is dat een opstapeling van mutaties leidt tot ongecontroleerde celdeling en tumorvorming’, vertelt hij. ‘Maar uit recent internationaal onderzoek blijkt dat gezonde mensen óók allerlei DNA-foutjes hebben, ook in genen die betrokken zijn bij het ontstaan van kanker 3, 4. Iedereen heeft miljoenen van zulke cellen vol met mutaties, maar toch zijn de meeste mensen gezond. Hoe kan het dat er meestal géén borstkanker ontstaat, en wanneer gebeurt dat dan wel?’
Om dit te onderzoeken wendde Van Rheenen zich tot muismodellen. ‘Daarin filmden we het borstweefsel, waarbij we cellen met kankerspecifieke mutaties een kleurtje gaven. Wat blijkt? In de loop van de tijd verdwijnen de meeste van deze gemuteerde cellen.’ Van Rheenen tovert een animatie tevoorschijn. ‘Kijk, hier zoomen we in op de kleinste melkkanaaltjes. Aan het eind daarvan zitten de units die melk kunnen produceren. Bij muizen zagen we dat de stamcellen in deze kanaaltjes dochtercellen maken die vanwege korte telomeren maar een zeer beperkt aantal keren kunnen delen. Dus als er in een dochtercel een kankergerelateerde mutatie ontstaat, dan is dat niet zo’n ramp: die dochtercel sterft vanzelf uit. Een kloon kan nooit groter worden dan vijf tot tien cellen.’
Wegvallende alveoli
Een ander verhaal wordt het wanneer een mutatie optreedt in een stamcel én wanneer die stamcel zich vervolgens kan vermenigvuldigen. Van Rheenen legt uit hoe dat kan gebeuren. ‘Tijdens de cyclus groeien er vanuit de melkkanaaltjes alveoli die zich, als de vrouw of muis zwanger raakt, kunnen ontwikkelen tot melkproducerende eenheden. Komt er geen zwangerschap, dan verdwijnen de alveoli weer. Tijdens de volgende hormonale cyclus ontstaan er nieuwe alveoli, maar dan op andere plekken. Je kunt het vergelijken met een boom die telkens bladeren laat vallen en weer nieuwe aanmaakt, maar niet per se op dezelfde locatie.’ De plek waar een alveolus is weggevallen, wordt gerepareerd door omliggende cellen. ‘Dat kan vanuit een gezonde stamcel zijn, maar óók vanuit een gemuteerde die zich deelt tot nieuwe gemuteerde stamcellen.’ In opeenvolgende cycli kunnen klonen van gemuteerde cellen vervangen worden en weer verdwijnen, maar het kan ook gebeuren dat ze zich puur door toeval juist uitspreiden over een veel groter gedeelte van het ductale netwerk. ‘In de loop van de tijd kan één stamcel zo allerlei andere stamcellen vervangen, waardoor grote regio’s van het borstweefsel klonaal worden, met uiteindelijk honderden en soms zelfs duizenden gemuteerde stamcellen tot gevolg.’
Aantal doorlopen cycli
Nu leidt één zo’n mutatie niet direct tot kanker. ‘Daarvoor zijn heel veel verschillende mutaties nodig. Maar hoe groter een klonale regio is, hoe groter de kans daarop wordt.’ Doordat elke doorlopen hormonale cyclus bepaalde klonen kan helpen zich te verspreiden, verhoogt het vaker doorlopen ervan de kans op borstkanker, is het idee. ‘De uiteindelijke tumor ontstaat veel later, misschien wel twintig jaar later, wanneer er voldoende mutaties zijn opgestapeld’, legt Van Rheenen uit. ‘Dat kan ook heel goed pas na de menopauze zijn, zoals voor 75% van de borstkankerpatiënten geldt.’ De theorie dat het aantal doorlopen cycli de kans op borstkanker verhoogt, klopt wonderwel met de bevinding dat zwangerschap en borstvoeding bij mensen de kans op borstkanker verkleinen. ‘Een beschermend effect zal het grootst zijn als iemand op jongere leeftijd kinderen krijgt’, verwacht Van Rheenen. ‘Tegen je veertigste zijn er waarschijnlijk al veel grote klonen gevormd; dan maakt het tijdelijk stilleggen van de cyclus weinig meer uit.’
Hoe het gebruik van de anticonceptiepil in dit plaatje past, is nog onbekend. ‘Maar we weten wel dat de anticonceptiepil, anders dan zwangerschap, de cyclus niet helemáál platlegt. Niet alleen omdat er ook nog een stopweek is, maar ook doordat de maandelijkse cyclus gedreven wordt vanuit de hypothalamus-hypofyse-gonadale as, gestuurd door het dag-nachtritme. Deze cyclus kan doorgaan ondanks gebruik van de anticonceptiepil, en effecten hebben op bijvoorbeeld lichaamstemperatuur en immuuncellen.’
Cyclus en behandeleffect
Hun bevindingen in gezond borstweefsel van muizen riepen de vraag op: wat doet de hormonale cyclus op bestaande borsttumoren? ‘Daarom filmden we in borsttumoren de celdeling, waarbij tumorcellen en hun dochtercellen een kleurtje kregen. We zagen dat de hoeveelheid tumorcellen tijdens de cyclus toe- en afneemt, meebewegend met de groei en afbraak van alveoli. Dat wijst op variatie in de mate van celdeling tijdens de cyclus.’ Dit kan grote consequenties hebben voor de behandeling. ‘Chemotherapieën grijpen aan op snel delende cellen’, licht Van Rheenen toe. ‘Je zou dus verwachten dat chemotherapie beter werkt in de sneldelende fase van de cyclus.’ Om dit te testen, dienden de onderzoekers chemotherapie toe op verschillende momenten van de cyclus. ‘Bij onze muizen bleek onze theorie inderdaad op te gaan.’
De onderzoekers wilden weten of de timing van chemotherapie ook bij hormoon-negatieve borsttumoren de effectiviteit ervan kon beïnvloeden. ‘Tot onze verrassing bleek dat inderdaad het geval. Dat moest dan te maken hebben met andere veranderingen die tijdens de cyclus optreden, zoals in vasculatuur, temperatuur of immunologie. We keken daarom wat er in een tumor allemaal verandert tijdens de cyclus en zagen dat er in de minder proliferatieve fase, als de afgestorven alveoli worden opgeruimd, meer macrofagen aanwezig zijn in tumorweefsel. Die aanwezigheid bleek de effectiviteit van chemotherapie te verminderen.’ Ook studies van anderen lieten zien dat macrofagen zo’n remmend effect op chemotherapie kunnen hebben, vertelt Van Rheenen. ‘Het is niet precies bekend waardoor, maar mogelijk doordat ze sommige cytostatica kunnen “opeten” of doordat ze signaalstoffen afscheiden die de tumorcellen en bloedvaten zodanig beïnvloeden dat de behandeling wordt bemoeilijkt.’ Vervolgonderzoek moet in detail uitwijzen welke cyclusgerelateerde veranderingen ervoor zorgen dat chemotherapie meer of minder goed werkt.
Chemotherapie bij patiënten
Bij patiënten stopt de menstruatiecyclus meestal direct na toediening van chemotherapie. ‘Wat we bij muizen zien is dat de eerste toediening van chemotherapie de situatie min of meer op pauze zet, en dat geldt ook voor de aanwezigheid van macrofagen. Zijn de macrofagen laag op het moment dat je de cyclus stopt, dan blijft dat zo, en als ze hoog zijn, blijven ze hoog. Dat kan erop wijzen dat de timing van de eerste toediening van de chemotherapie het meest belangrijk is voor het behandeleffect.’ Waaróm de situatie min of meer ‘bevriest’, is niet bekend. ‘Misschien hebben de macrofagen bepaalde signaalstoffen nodig voordat ze vertrekken’, oppert de hoogleraar.
Om alvast enig zicht te krijgen op mogelijke effecten van chemotherapie-timing bij pre-menopauzale vrouwen, voerden de onderzoekers een retrospectieve studie uit bij patiënten. ‘In onze archieven vonden we een klein aantal vrouwen bij wie er vlak voor de eerste chemotherapie bloed was afgenomen en ingevroren. Door de hormonen daarin te bepalen, konden we achterhalen of zij toen in een snel of minder snel prolifererende fase zaten en dat relateren aan de behandeluitkomsten.’ Het effect van de chemotherapie, uitgedrukt in tumorkrimp, leek inderdaad groter als de eerste toediening in de snel prolifererende fase viel. Dat gold voor zowel hormoonpositieve als -negatieve tumoren. ‘Maar de groep was te klein om echte conclusies te kunnen trekken’, vervolgt Van Rheenen. ‘Daarom start nu de prospectieve multicenter-studie ChemoSense, in samenwerking met onderzoekers en oncologen dr. Marleen Kok en prof. dr. Sabine Linn, gefinancierd vanuit Oncode. We willen bij honderd premenopauzale borstkankerpatiënten de fase van de cyclus vaststellen op het moment dat zij hun eerste chemotherapie krijgen, om zo te achterhalen of dit de behandeluitkomsten beïnvloedt. Blijkt dat inderdaad zo te zijn, dan volgt waarschijnlijk een grote gerandomiseerde trial.’
Vervolgonderzoek
De implicaties van Van Rheenens bevindingen voor postmenopauzale patiënten zijn nog onbekend. ‘Deze patiënten verschillen op allerlei vlakken van premenopauzale vrouwen; zelfs het type tumoren kan verschillen. Ik durf daar nu dus geen uitspraken over te doen, en datzelfde geldt voor het effect van hormoontherapie.’ De onderzoekers hebben nog niet getest wat de effecten zijn van het uitschakelen van de gonadale as, bijvoorbeeld met een GNRH-analoog. ‘Maar dat is wel heel interessant om te onderzoeken’, denkt Van Rheenen. ‘Er circuleren op basis van enkele observaties wel geruchten dat chemotherapie beter werkt bij premenopauzale vrouwen als je de cyclus platlegt voordat je met chemotherapie start, maar er is nog nooit een goede klinische studie met voldoende vrouwen uitgevoerd. Dit zou echter wel een goed plan zijn’, vindt hij.
Vervolgonderzoek in Amsterdam zal zich richten op – wederom – het ontstaan van borstkanker. ‘Wanneer treden die mutaties nou op en maakt de timing daarvan uit? Daarbij willen we kijken naar de puberteit en naar volwassenheid. Stel dat blijkt dat vroege mutaties meer risico geven op borstkanker en we ontwikkelen daar markers voor, dan kunnen we interventies introduceren – bijvoorbeeld vrouwen met een hoog risico al eerder uitnodigen voor het bevolkingsonderzoek.’
Cyclus standaard meenemen
Van Rheenens onderzoek is een prachtig voorbeeld van onderzoek op het grensvlak van endocrinologie en medische oncologie. ‘Juist als onderzoekers uit verschillende velden gaan samenwerken, ontstaat vaak het spannendste onderzoek’, vindt hij. ‘En dat geldt niet alleen voor deze twee velden, maar voor álle onderzoeksvelden.’ Hij zou ook graag in meer velden aandacht zien voor de rol van de hormonale cyclus. ‘Die nemen we vaak helemaal niet in overweging, terwijl we weten dat die de fysiologie van de vrouw sterk beïnvloedt.
Zo blijkt bijvoorbeeld ADHD-medicatie meer of minder effectief afhankelijk van op welk moment in de cyclus je het gebruikt. Wij denken daarom dat het heel belangrijk is om de cyclus standaard mee te nemen in elke trial. Natuurlijk heeft dat gevolgen voor het aantal mensen dat je moet includeren en dus voor de kosten, maar het is essentieel.’
Verschenen in Endocrinologie, mei 2025