Begrijpen hoe DNA wordt opgevouwen of hoe een tumor de stap zet naar uitzaaien: het zijn voorbeelden van vragen waar onderzoekers bij het NKI zich mee bezighouden. Dit ‘fundamentele’ onderzoek is complex en soms lastig uit te leggen. Waarom stoppen we daar eigenlijk geld en tijd in? Het antwoord is simpel: juist aan dit soort onderzoek zónder directe toepassing hebben we de meest baanbrekende medische vooruitgang te danken.
tekst: Diana de Veld
Als wetenschappers één ding gemeen hebben, dan is het wel dat ze dol zijn op het vergaren van kennis. Ze bestuderen alles wat er bekend is over hun vakgebied, vullen dat aan met eigen waarnemingen en bedenken slimme experimenten om nog meer te weten te komen. Er zijn natuurlijk ook verschillen tussen wetenschappers. Zo bestaat er toegepast onderzoek en fundamenteel onderzoek.
Nieuwsgierig en eigenwijs
Toegepast medisch onderzoek draait bijvoorbeeld om het testen van een nieuw medicijn op patiënten of het verminderen van bijwerkingen van een behandeling. Maar wat is fundamenteel onderzoek dan? We vragen het aan bioloog prof. Thijn Brummelkamp, zelf fundamenteel onderzoeker. ‘Het draait om uitzoeken hoe dingen werken, waarom ze zijn zoals ze zijn’, antwoordt hij. ‘Je weet van tevoren niet wat je gaat ontdekken, en of je die kennis zult kunnen toepassen en op welke manier. Het gaat puur om het verkrijgen van nieuwe inzichten, waarbij je vaak opeens iets onverwachts vindt. In de regel zijn fundamentele onderzoekers nieuwsgierige, eigenwijze mensen.’
De term ‘fundamenteel’ komt van ‘de fundamenten van de wetenschap’. Een gebouw rust op zijn fundament, en fundamenteel onderzoek biedt een soortgelijke basis waarop andere onderzoekers voortbouwen. ‘Wij fundamentele onderzoekers zijn ervan overtuigd dat je moet begrijpen wat er aan de hand is om verder te kunnen komen’, licht Brummelkamp toe. ‘Juist door te kijken hoe iets werkt bij een gezond persoon en wat er misgaat bij ziekte, kun je nieuwe openingen vinden voor behandeling en diagnostiek.’
Geen geldverspilling
Zoals gezegd is de uitkomst bij fundamenteel onderzoek per definitie onzeker. Slechts een deel van alle inspanningen leidt uiteindelijk tot kennis waar we op korte termijn iets mee kunnen. Is het dan geen verspilling om daar zoveel geld en energie in te stoppen? Nee, zegt Brummelkamp. ‘Echt vernieuwende toepassingen in de geneeskunde komen juist heel vaak voort uit fundamenteel onderzoek! Van de 28 meest belangrijke geneesmiddelen hebben we er bijvoorbeeld 23 aan te danken, zo bleek uit een inventarisatie door een farmaceutisch bedrijf.’
Baanbrekende toepassingen
De bioloog noemt nog een voorbeeld. ‘Immunotherapie zag het leven dankzij onderzoek dat louter voortkwam uit nieuwsgierigheid. Mensen gingen achter de genen aan die een rol spelen in het immuunsysteem. Ze ontdekten onverwacht dat ze het immuunsysteem konden activeren door daarmee te spelen. Dat bracht ze op ideeën: wat als je het immuunsysteem zou kunnen inzetten tegen kanker? En zo ontstond deze baanbrekende therapie.’
Mammaprint
Een ander voorbeeld is de Mammaprint, een genetische test die helpt om voor individuen de beste borstkankerbehandeling te bepalen. ‘Die hebben we te danken aan fundamenteel onderzoek van prof. René Bernards, hier in het Antoni van Leeuwenhoek. Hij vroeg zich af: zou je bij vroege borsttumoren iets over het latere gedrag ervan kunnen voorspellen door te kijken naar bepaalde genetische eigenschappen? Het antwoord hierop had heel goed ‘nee’ kunnen zijn, maar het was ‘ja’. Dat vormde de basis voor de Mammaprint.’
Waardevolle gereedschappen
Zelf is Brummelkamp gefascineerd door genen, de stukjes DNA waarin de kenmerken van onze cellen vastliggen. ‘Ik ben al sinds mijn promotieonderzoek bezig te achterhalen wat genen doen en hoe ze werken. We hebben ongeveer 20.000 genen, maar we weten pas van zo’n 5.000 tot 10.000 daarvan redelijk goed wat ze doen’, licht hij toe. ‘Destijds ontwikkelde ik twee methodes waarmee je genen aan en uit kunt zetten. Die gebruikte ik in eerste instantie voor mijn eigen onderzoek naar het ebolavirus, maar ze bleken veel breder inzetbaar! Zo maken vandaag de dag bijna alle farmaceutische bedrijven er volop gebruik van in hun onderzoek naar kankermedicijnen. Dat mijn gereedschappen zo waardevol zouden blijken, had ik destijds nooit kunnen voorzien.’
Verrassende toepassingen
Brummelkamp onderzoekt nu onder meer hoe het skelet van een cel wordt gebouwd. ‘Dat kan interessant zijn voor bepaalde soorten chemotherapie’, zegt hij. ‘Verder kijken we naar de energiehuishouding van tumorcellen, en we zoeken uit hoe tumorcellen doodgaan door bestraling of chemotherapie. Het lijkt erop dat dat anders gaat dan bij normale cellen. Dit onderzoek is heel spannend, ik verwacht echt nieuwe inzichten.’ En ook toepassingen? ‘Wie weet! Persoonlijk ben ik echt verrast hoe vaak puur fundamenteel onderzoek iets oplevert waar je wat mee kan. Naast die gereedschappen die ik noemde, heb ik bijvoorbeeld een biotechbedrijf opgericht dat onze vindingen gebruikt voor onder andere immunotherapie.’
Divers team
Beleeft Brummelkamp wel eens eureka-momenten? ‘Ja, maar zeker niet elke dag hoor. Eén doorbraak per jaar zou al mooi zijn. Maar het was bijvoorbeeld fantastisch toen ik die twee methodes bedacht om genen uit- en aan te schakelen – toen konden we opeens heel veel nieuwe experimenten gaan uitvoeren. Zoiets wordt dan ook wel gevierd. Verder moet je als fundamenteel onderzoeker vooral veel doorzettingsvermogen hebben. En het helpt als je samenwerkt met supergoede mensen, liefst van verschillende achtergronden en herkomst. Met alle verschillende ervaringen in een divers team kom je namelijk sneller tot nieuwe inzichten, en het is ook nog eens ontzettend leuk en inspirerend. Ja, fundamenteel onderzoek doen is echt mijn droombaan.’
_______
Bioloog en onderzoeker prof. dr. Jacco van Rheenen is zó nieuwsgierig dat hij alles wil begrijpen. ‘Is iets nog niet bekend? Dan ga ik het zelf maar onderzoeken.’ Het liefst stelt hij heel fundamentele vragen, maar wel binnen een toepassingsgebied. ‘Bijvoorbeeld: hoe ontstaat kanker? Op die vraag heeft niemand echt het antwoord. Ja, we weten: kanker ontstaat door foutjes in het DNA. Maar ook gezonde mensen blijken heel veel van zulke foutjes te hebben. Waarom krijgt de een dan kanker en de ander niet? Dat is een heel fundamentele vraag, mét duidelijke toepassingen.’
Zelf ontwikkelde Van Rheenen een techniek om cellen te kunnen filmen in levend weefsel. ‘We kijken daarmee op celniveau hoe gezond weefsel zich hernieuwt, maar ook hoe kanker ontstaat. En we bestuderen hoe kankercellen in een tumor zich gedragen. Wat gebeurt er wanneer een tumor uitzaait? Hoe reageren de cellen op therapie?’
Zijn onderzoek kan op veel manieren bijdragen aan het bestrijden van kanker. Bijvoorbeeld bij het vinden van de beste behandeling, het voorkómen dat een tumor uitzaait of dat er überhaupt kanker ontstaat. ‘Misschien kunnen we in de toekomst patiënten aanwijzen met een verhoogde kans op kanker, bijvoorbeeld vanwege bepaalde infecties’, hoopt hij.
Maar zoals bij al het fundamentele onderzoek, staat het niet vast dat hij ook echt iets gaat ontdekken dat patiënten helpt. Dat vindt hij geen ramp. ‘Ik zie de wetenschap als het bouwen aan een muur. Iedereen draagt zijn steentje bij en elke steen leunt weer op andere stenen. Dus ook al levert mijn steen niets bruikbaars op, dan nog zal hij deel uitmaken van het fundament. Onderzoek doe je met z’n allen, wereldwijd. Ik geniet enorm van dat teamwerk met zoveel creatieve, enthousiaste onderzoekers.’
_________
Voor wie al moeite heeft om z’n wasgoed zodanig op te bergen dat de kastdeuren weer dicht kunnen, klinkt het haast magisch. ‘Cellen zijn zo klein dat je ze met het blote oog niet kunt zien, maar toch zit in elke cel wel twee meter aan DNA’, vertelt onderzoeker Claire Hoencamp. ‘Dat DNA ligt niet kriskras door elkaar maar is heel precies gevouwen.’ Voor een celdeling wordt het nóg compacter opgevouwen. ‘Onder een microscoop zie je dan een soort X-jes die uit elkaar worden getrokken.’
Hoencamp studeerde biomedische wetenschappen. ‘Ik doe nu promotieonderzoek naar het eiwit condensin, dat een grote rol speelt bij het opvouwen van DNA tijdens de celdeling’, zegt ze. ‘We hebben al ontdekt dat het ook buiten de celdeling van belang is, en ik hoop natuurlijk nog veel meer te ontdekken.’
Wat heeft dit onderzoek te maken met kanker? ‘Er is geen heel directe link’, antwoordt Hoencamp. ‘Ons doel is vooral om beter te begrijpen hoe DNA gevouwen wordt tijdens en buiten de celdeling. Ik ben ervan overtuigd dat er bij kanker iets misgaat met het vouwen. En als je dan weet hoe het werkt in gezonde cellen, kun je het op de lange termijn misschien gericht aanpakken bij kankercellen.’
Of haar onderzoek ooit een praktische toepassing vindt, bijvoorbeeld in een medicijn, is onzeker. Vindt ze dat lastig? ‘Nee, want ik denk dat het sowieso waardevol is om meer inzicht te verkrijgen in de biologie. Je kunt onmogelijk voorspellen in welke context die kennis ooit relevant wordt. We weten bijvoorbeeld dat muggen maar deels functioneel condensin hebben. Misschien draagt mijn onderzoek ooit nog bij aan de bestrijding van malaria!’
______
‘Ik wil altijd weten hoe dingen werken – ook als mijn auto gerepareerd wordt’, zegt medisch bioloog dr. Jacqueline Jacobs. Zo werd ze gegrepen door de vraag waarom mensen kanker krijgen. ‘Kanker ontstaat door veranderingen in het erfelijk materiaal van de cel, waardoor die niet meer reageert op stopsignalen en maar blijft delen. Eigenlijk is het een soort versnelde evolutie’, zegt ze. ‘De kankercellen passen zich voortdurend aan. Daarom werkt een kankerbehandeling soms na verloop van tijd ook niet meer: de cellen vinden manieren om toch te overleven. Ik wil precies snappen hoe dat gebeurt. Welke processen dragen eraan bij? Hoe kunnen we het omzeilen?’
Haar aandacht gaat vooral uit naar de reparatie van DNA-schade. ‘In gezonde cellen ontstaan om de haverklap foutjes in het DNA, maar die worden doorgaans netjes gerepareerd. Bij kanker gaat dat kennelijk mis.’ Jacobs bestudeert verschillende processen die te maken hebben met DNA-reparatie. ‘We hebben bijvoorbeeld een eiwit gevonden dat noodzakelijk bleek om dubbelstrengs DNA-breuken te herstellen’, licht ze toe. ‘We ontdekten dat dit eiwit het voorwerk uitvoert voordat reparatie van start kan.’ Deze kennis heeft meteen al relevantie voor de praktijk. ‘We kunnen nu verklaren waarom sommige borstkankerpatiënten met een BRCA-mutatie niet of slechts korte tijd reageren op PARP-remmers: daar werkt dat eiwit niet. En we kunnen ook behandelingen bedenken waarvoor deze patiënten juist wél gevoelig zijn. Het is super om te zien dat het ontrafelen van de biologie echt iets kan bijdragen aan de kankerzorg.’
Maar zo snel gaat dat vaak niet. ‘Soms vragen mensen mij: hoeveel patiënten heb je al gered met je onderzoek? Die vraag is niet te beantwoorden, maar ik weet wél dat mijn onderzoek samen met dat van anderen uiteindelijk leidt tot een betere behandeling. Een open blik op de wetenschap en vrij zijn in wat je wilt onderzoeken, is essentieel om vooruit te komen.’
________
Prof. dr. René Medema, voorzitter Raad van Bestuur AVL en directeur Onderzoek:
‘Wil je onderzoek gefinancierd krijgen, dan moet je kunnen uitleggen waarom het zo belangrijk is. Fundamenteel onderzoek ís heel belangrijk, maar leg maar eens uit wat je precies gaat ontdekken! Het is daarom makkelijker om geld los te krijgen voor toegepast onderzoek. Want iedereen snapt direct wat het nut is van bijvoorbeeld het uittesten van een nieuwe kankerbehandeling. We zien dan ook dat onderzoeksfinanciers steeds vaker kiezen voor investeringen in toegepast onderzoek, met veel kans op succes op korte termijn. Waardoor ze dus juist minder investeren in fundamenteel onderzoek. Dat is kwalijk, want voor grote doorbraken van het kaliber immunotherapie kunnen we echt niet zonder fundamenteel onderzoek. Het is onze taak als wetenschappers om zo goed mogelijk uit te leggen wat we willen onderzoeken en vooral ook waarom. Zodat er investeerders zijn die het aandurven om dit onzekere onderzoek te financieren, ook op de lange termijn.’
Verschenen in Antoni Magazine, augustus 2022 (hierboven staat de ongeredigeerde versie)