Geheugensporen in de hersenen blootgelegd

Als je bij muizen de herinnering aan de prettige effecten van alcohol uitschakelt, neemt hun hunkering naar alcohol sterk af. Dat toonde neurowetenschapper dr. Michel van den Oever (VU) aan. Binnen zijn Vidi-onderzoek ontwikkelde hij een methode om specifiek díe neuronen te deactiveren die zulke herinneringen opslaan. Zijn onderzoeksresultaten kunnen in de toekomst mogelijk aanknopingspunten bieden voor de behandeling van (alcohol)verslaving.

tekst: Diana de Veld

Neurowetenschapper dr. Michel van den Oever (VU) wil begrijpen hoe het geheugen werkt. Hoe en waar slaat ons brein herinneringen op, en hoe kun je dat beïnvloeden? ‘Voor mijn Vidi-onderzoek richtte ik me in het bijzonder op alcoholverslaving’, vertelt hij. ‘Herinneringen aan de prettige effecten van alcohol spelen een grote rol bij terugval in de verslaving. Bepaalde triggers, zoals drankreclames of het zien van je favoriete kroeg, brengen die herinneringen weer naar boven. Dat maakt het moeilijk om de verleiding te weerstaan, zelfs als problematische alcoholgebruikers al lange tijd gestopt zijn met drinken. Herinneringen aan de belonende effecten van verslavende middelen zijn namelijk opvallend hardnekkig.’ Helaas, want zónder die herinneringen zou de kans op terugval waarschijnlijk veel kleiner zijn.

Ensembles van neuronen

Over de opslag van herinneringen bestaat al sinds de jaren veertig een theorie die draait om groepjes samenwerkende neuronen, oftewel ensembles. ‘De gedachte is dat voor elke hersentaak – en daar verstaan we ook aangeleerd gedrag onder – een unieke combinatie van neuronen verantwoordelijk is’, legt de neurobioloog uit. Voor deze theorie bestond heel lang geen bewijs. ‘Dat volgde pas met de komst van optogenetica en chemogenetica, technieken waarmee onderzoekers bij proefdieren specifieke neuronen heel gericht aan en uit kunnen zetten. Er bleken inderdaad ensembles van neuronen te bestaan die sterk gekoppeld zijn aan één specifieke hersentaak.’ Meestal gaat het om zo’n 2 tot 15 procent van de neuronen in een bepaald hersengebied.

Muizen aan de alcohol

Uit MRI-onderzoek bij mensen bleek al eerder dat met name de prefrontale cortex actief wordt tijdens blootstelling aan triggers die te maken hebben met alcohol. Van den Oever wilde daarom verder inzoomen op dat hersengebied. Hiervoor maakte hij gebruik van muizen. ‘We werken met een kooi waarin muizen op een hendeltje kunnen drukken om een druppeltje alcohol te krijgen. Op datzelfde moment gaat er een lampje branden. Het idee is dat het lampje in een later stadium een trigger vormt voor het oproepen van herinneringen aan de plezierige effecten van alcohol.’

Geheugenspoor

Als de muizen volleerde gebruikers van het hendeltje zijn geworden, krijgen ze een maand lang geen alcohol. Daarna plaatsen de onderzoekers ze weer in de speciale kooi, maar die is intussen wel aangepast. ‘Als de muizen op het hendeltje drukken gaat er nog steeds een lampje branden, maar ze krijgen géén alcohol’, licht Van den Oever toe. ‘Toch zie je dan dat ze fervent het hendeltje blijven bedienen. Blijkbaar is de herinnering aan alcohol, geactiveerd door het zien van het lampje, na een maand nog sterk aanwezig.’

Herkenningsteken inbouwen

Maar wat nu als je bij deze muizen de herinnering aan alcohol weet te deactiveren? Gaan ze dan minder vaak op het hendeltje drukken? Om die vraag te beantwoorden, ontwikkelde Van den Oevers team een ingenieuze methode. ‘Eerst labelen we specifiek de neuronen die gekoppeld zijn aan de herinnering aan alcohol’, legt hij uit. ‘Dat doen we zo: met behulp van een vorm van gentherapie wordt heel specifiek een herkenningslabel aangebracht op de neuronen die actief zijn terwijl de muis alcohol drinkt. Dat zijn dus precies de neuronen die gekoppeld zijn aan het prettige gevoel dat alcohol opwekt.’ In het DNA van deze specifieke neuronen zit nu een gen dat codeert voor een speciaal eiwit ingebouwd. ‘Dit eiwit doet zelf niets’, vervolgt Van den Oever. ‘Maar we kunnen op een later moment een ander stofje toedienen dat ervoor zorgt dat juist de neuronen met zo’n eiwit gedeactiveerd worden.’

Tijdelijke deactivatie
Het uitschakelen van het ensemble bleek inderdaad een heel sterk effect te hebben op het gedrag: muizen drukken veel minder vaak op het hendeltje. ‘Tot wel 60 procent minder’, zegt de neurowetenschapper. ‘Sommige muizen stoppen er zelfs helemaal mee!’

Na afloop onderzochten de wetenschappers hersenplakjes van de muizen. Met behulp van fluorescentietechnieken konden ze zien welke neuronen gemerkt waren, en daarmee dus verantwoordelijk voor de alcohol-gerelateerde herinneringen. ‘Het bleek om slechts 6 procent van de neuronen in de prefrontale cortex te gaan’, zegt Van den Oever (zie afbeelding). Had het uitschakelen van die 6 procent geen onbedoelde andere gevolgen? ‘Wij zagen zelf geen andere veranderingen in het gedrag van de muizen, maar we kunnen dit niet helemaal uitsluiten. Overigens is de deactivatie slechts tijdelijk: twee tot drie uur na toediening van het deactiverende stofje functioneren de neuronen weer normaal.’

Inzoomen op celniveau

In zijn vervolgonderzoek gaat Van den Oever de neuronen diepgaander analyseren. ‘We weten nu welk ensemble betrokken is bij de opslag van prettige herinneringen aan alcoholgebruik. Wat maakt die cellen zo bijzonder en hoe vormen ze zo’n langdurig geheugenspoor? We kijken daarbij naar moleculaire eigenschappen van de zenuwcel, waaronder de functie van bepaalde genen en eiwitten, maar ook naar de synapsen, oftewel de onderdelen die de communicatie tussen twee neuronen verzorgen. Als we ontcijferd hebben hoe de vorming van een langdurig geheugenspoor de neuronen verandert, kunnen we wellicht stappen zetten naar het gericht aanpakken van die cellen zónder dat we ze helemaal stil hoeven te zetten.’

Aanknopingspunten

Op dit moment is het nog niet mogelijk om te experimenteren met geheugenensembles bij mensen. ‘Gentherapie bij mensen staat sowieso nog in de kinderschoenen. Het gaat ons voorlopig echt om het verkrijgen van inzichten. Maar het zou goed kunnen dat daarbij wel nieuwe aanknopingspunten voor behandeling van verslaving aan het licht komen.’

Ander hersenonderzoek

De door Michel van den Oever ontwikkelde techniek voor het tijdelijk deactiveren van ensembles is niet alleen geschikt voor het bestuderen van het geheugen bij alcoholverslaving. ‘We gebruiken deze methode zelf ook bij andere modellen, bijvoorbeeld voor het vastleggen van traumatische herinneringen. In muizen kunnen we daarop ook ingrijpen’, vertelt Van den Oever. ‘En we delen onze methodes met andere labs. Andere onderzoekers gebruiken de techniek bijvoorbeeld voor alzheimeronderzoek: wat gaat er bij die ziekte mis bij het vormen van een ensemble? Het blootleggen van verschillende geheugensporen gaat ongetwijfeld belangrijke bijdragen leveren aan hersenonderzoek.’

Medisch bioloog dr. Michel van den Oever (VU) promoveerde in de neurowetenschappen aan de VU. Hij verkreeg achtereenvolgens een Veni- en Vidi -subsidie van NWO/ZonMw voor zijn onderzoek. Binnen het BRAINSCAPES-consortium, dat in 2019 een NWO Zwaartekrachtsubsidie ontving, zet hij zijn onderzoek naar de vorming van herinneringen verder voort.

NWO.nl, juli 2022