Met een Vidi-subsidie van NWO gaat internist-endocrinoloog prof. dr. Edward Visser (Erasmus MC) de komende vijf jaar onderzoek doen naar de werking van schildklierhormoon op de hersenen. De focus ligt daarbij op de twee verschillende typen schildklierhormoonreceptor.
tekst: Diana de Veld
Edward Visser is gefascineerd door de werking van schildklierhormoon in weefsels, met name op celniveau. ‘Vrijwel elke cel in ons lichaam is afhankelijk van schildklierhormoon’, vertelt hij. ‘Voor een goede werking moet een transportereiwit het schildklierhormoon door het plasmamembraan vervoeren, vervolgens moeten dejodases het hormoon activeren of inactiveren, en ten slotte moet het schildklierhormoon binden aan een receptor in de celkern. Dat laatste stapje zorgt voor de uiteindelijke werking van schildklierhormoon: het aansturen van allerlei genen.’ Bij al deze stappen kan er iets misgaan, maar in zijn Vidi-onderzoek concentreert Visser zich op de schildklierhormoonreceptor. ‘En dan met name in de hersenen’, voegt hij toe. ‘We weten dat schildklierhormoon essentieel is voor een normale hersenontwikkeling: een kind dat zonder schildklier geboren wordt, zal zonder behandeling ernstige verstandelijk en motorisch beperkt worden. Maar ook voor het normaal functioneren van het brein bij volwassenen is schildklierhormoon heel belangrijk.’
Verschillende types receptoren
De schildklierhormoonreceptor kent twee varianten, thyroid hormone receptor α (TRα) en β (TRβ). ‘Die komen in verschillende weefsels tot expressie’, vervolgt Visser. ‘Het hart, de darmen en het bot zijn bijvoorbeeld α-weefsels; de lever en de hypofyse zijn β-weefsels. Bij de hersenen is de klassieke aanname dat ze alleen TRα bevatten. Die aanname is met name gebaseerd op dieronderzoek. Maar mijn hypothese is dat de mens hierop een uitzondering vormt, en dat ons brein zowel met TRα als met TRβ werkt. Ik vermoed dat in de stimulerende, glutamaterge neuronen TRα zit, terwijl in de remmende, GABA-erge neuronen juist TRβ zit.’
Binnen zijn Vidi-onderzoeksproject wil Visser deze hypothese testen. ‘Dat doen we op verschillende manieren. Zo gaan we eerst menselijke stamcellen laten uitrijpen tot stimulerende en remmende neuronen. Eerder toonden we al aan dat T3 werkzaam is in dit soort stamcel-afgeleide neuronen, die de allervroegste stadia van hersenontwikkeling representeren. Nu wil ik hier verder op inzoomen door een batterij aan testen los te laten op de twee afzonderlijke typen neuronen. Zo wil ik de in het ene type cel de andere receptor plaatsen en andersom, om te zien wat daarvan de effecten zijn.’
Foetaal hersenweefsel
Na dit onderzoek op celniveau gaat de internist-endocrinoloog op een wat grotere schaal kijken. ‘We willen de cellen ook bij elkaar brengen in een soort neurale netwerken, waarin andere celtypen zoals astrocyten aanwezig zijn. Verder hebben we toegang tot een foetale hersenbank. Daarmee hopen we de resultaten van het laboratoriumonderzoek vervolgens te bevestigen in hersenweefsel uit heel vroege ontwikkelingsstadia van de mens, bijvoorbeeld door daarin schildklierhormonen te meten en de expressie van verschillende genen in kaart te brengen.’ Hiervoor zullen de onderzoekers gebruikmaken van de nieuwste genomische technieken.
Patiënten met een defecte schildklierhormoonreceptor
Een volgende stap is onderzoek naar mensen met een defect in TRα of TRβ. ‘Deze mensen zijn op celniveau ongevoelig voor schildklierhormonen, wat problemen geeft in de cellen van de weefsels met de betreffende receptor’, legt Visser uit. ‘Mensen met een TRα-defect hebben bijvoorbeeld een lage hartslag, obstipatie en vertraagde botontwikkeling, en bij een TRβ-mutatie werkt bijvoorbeeld de terugkoppeling naar de hypofyse niet goed. Maar beide patiëntengroepen ervaren óók allerlei verschillende soorten neurocognitieve klachten, wat een aanwijzing kan zijn dat zowel TRα als TRβ belangrijk zijn in de hersenen.’
Visser wil met de allernieuwste MRI-technieken bij beide groepen patiënten zowel de glutamaterge als de GABA-erge neuronale activiteit in beeld brengen. ‘Volgens mijn hypothese zou je bij mensen met een TR-α-defect met name een probleem moeten zien in de glutamaterge neuronen, en bij de mensen met een TR-β defect juist in de GABA-erge neuronen.’ Vervolgens wil de onderzoeker van beide patiëntengroepen ook stamcellen genereren die in het lab kunnen uitrijpen tot de verschillende types hersencellen, dus met zo’n defect in TRβ of TRα. ‘We gaan kijken of wat we dan zien, overeenkomen met de beeldvorming met MRI-scans bij patiënten.’
Menselijke intelligentie
Stel dat de menselijke hersenen inderdaad een uitzondering vormen als het gaat om TRα en TRβ, heeft Visser daar dan een verklaring voor? ‘We weten dat bij mensen in verhouding veel meer remmende, GABA-erge voorkomen dan bij mensen’, antwoordt hij. ‘Bij muizen bijvoorbeeld is de verhouding 1:5, en bij mensen 1:2. Opvallend is dat apen daar tussenin zitten, met een verhouding van 1:3. Méér remmende neuronen hebben lijkt dus geassocieerd met complexere hersenfunctie. Misschien speelt de schildklierhormoon-receptor dus wel een rol bij de uniciteit van het menselijk brein. Dat is nog pure speculatie, maar wel iets wat mij intrigeert.’
Klinische relevantie
Verwacht Visser ook klinisch relevante uitkomsten van zijn onderzoek? ‘Ik denk dat ons onderzoek sowieso van waarde zal zijn voor ander, neurowetenschappelijk onderzoek, maar inderdaad kan het ook meer direct relevant zijn voor patiënten, met name voor patiënten met een defect in TR-α. Als je met hersenscans meer zicht krijgt op de gevolgen daarvan, dan kan dat aanknopingspunten bieden voor nieuwe therapieën en voor monitoring. Verder denk ik aan de grote groep mensen met een traag werkende schildklier. Hoewel de behandeling met schildklierhormoon meestal succesvol is, houdt 10 tot 15 procent toch last van neurocognitieve klachten. Als je daar met de nieuwe hersenscans iets zinnigs over kunt zeggen, dan kun je die techniek misschien inzetten om patiënten nog beter in te stellen of te achterhalen waar het probleem hem nou precies in zit.’
Verschenen in Endocrinologie, november 2023