De rol van chemische stoffen bij het ontstaan van ziektes is een ondergeschoven kindje binnen de medische wereld, vindt toxicoloog prof. dr. Majorie van Duursen. ‘Terwijl er veel bewijs is dat bepaalde stoffen de communicatie binnen het lichaam verstoren.’ De hormoonverstorende stoffen waar zij zich op richt, zijn zo wijdverbreid dat je ze niet meer kunt vermijden. Wat is er bekend over hun effecten en hoe onderzoek je die?
Tekst: Diana de Veld
Hoogleraar Toxicologie Majorie van Duursen (VU) zet haar expertise onder meer in bij diverse Europese chemische agentschappen, doet wetenschappelijk onderzoek naar hormoonverstoorders en werkt aan betere testmethoden. ‘Daarnaast vind ik meer bewustwording heel belangrijk; zowel onder de bevolking als bij artsen, wetenschappers en beleidsmakers. We moeten ons realiseren dat dit echt een reëel probleem is waar we iets mee moeten. Het gaat nu niet de goede kant op.’
De lijst van endocrine disrupting chemicals (EDC’s) is helaas lang. ‘Hormoonverstoorders van de oude garde, zoals de insecticide DDT en PCB’s (polychloorbifenyl), zijn wereldwijd al jaren verboden. Doordat ze slecht afbreken zitten ze nog steeds in het milieu en in mensen, maar de meetwaarden dalen. Dat is goed nieuws: verbieden helpt dus echt!’ Dioxines zijn ook zo’n oude bekende. ‘Het gebruik daarvan in bijvoorbeeld industrie en koelkasten is verboden, de meetwaarden nemen af. Maar dioxines komen ook vrij bij verbrandingsprocessen, we zullen er daarom nooit voor 100% vanaf komen.’
Niet verboden
De hardmaker bisfenol A (BPA) en weekmaker DEHP (Bis(2-ethylhexyl)ftalaat) zijn officieel erkende hormoonverstoorders, maar niet volledig verboden. ‘Het gebruik ervan is wel aan restricties gebonden. Ze mogen bijvoorbeeld niet voorkomen in kinderspeelgoed.’ Ook van BPA en DEHP neemt de concentratie in mens en milieu af. ‘Helaas vervangen producenten deze stoffen nu door andere, waarschijnlijk even schadelijke stoffen’, merkt de toxicoloog op. ‘Bijvoorbeeld DINCH (di-isononyl-1,2-cyclohexaandicarboxylaat) voor DEHP, en BPS of BPF voor BPA. Over deze vervangers is minder informatie beschikbaar, maar we zien vergelijkbare effecten.’
Naast de erkende hormoonverstoorders bestaan er nog vele zorgelijke stoffen. ‘Zo kunnen perfluorstoffen, oftewel PFAS, hormonen ontregelen, evenals parabenen, bepaalde geurstoffen, enzovoorts.’ PFAS zijn slecht afbreekbaar en accumuleren in voedsel, water en lucht. ‘Ze zitten onder meer in cosmetica, schoonmaakmiddelen en voedingsverpakkingsmaterialen. In bijna alle producten zitten wel chemische stoffen die de werking van hormoonsystemen kunnen verstoren. Het is een uitdaging om van al die stoffen een veilig blootstellingsniveau te bepalen.’
Effecten van EDC’s
Het kan dan gaan om verschillende hormoonsystemen, bijvoorbeeld schildklierhormonen, metabole processen via insuline, of de geslachtshormonen. ‘Hormoonsystemen communiceren onderling, de effecten zijn dus niet helemaal scheidbaar.’ De chemische structuur van een stof bepaalt op welk hormoonsysteem het effect het grootst is. Lijkt een stof bijvoorbeeld chemisch op schildklierhormoon, dan ligt verstoring daarvan voor de hand. ‘Stoffen kunnen inwerken op de enzymen die hormonen maken, op transport van hormonen, of ze kunnen binden aan een receptor. Alle organen die zelf hormonen produceren óf daar via hormoonreceptoren op reageren, kunnen dus effecten ondervinden.’
Zelf is Van Duursen gespecialiseerd in EDC’s in relatie tot vrouwelijke vruchtbaarheid. ‘Van de relatie met mannelijke vruchtbaarheid is meer bekend, dat is ook makkelijker te onderzoeken. Maar de effecten op vrouwen zijn even belangrijk. BPA bijvoorbeeld is een zwak oestrogene stof die niet alleen aangrijpt op de ovaria, maar ook op de hersenen, waar het de GnRH-afgifte beïnvloedt. BPA verlengt de vrouwelijke cyclus. Van DEHP is bekend dat het de kans op endometriose vergroot.’ Binnen het onderzoeksprogramma FREIA (zie kader) is gekeken naar folliculaire vloeistof rond de eicel. ‘Daarin blijken honderden EDC’s te huizen: ftalaten, parabenen, bisfenolen, PFAS… Studies laten zien dat hogere concentraties de kans op succes bij IVF-behandelingen verlagen.’ Sowieso blijken mengsels van EDC’s sterkere schade te kunnen veroorzaken dan de afzonderlijke stoffen. ‘Een epidemiologische studie, recent gepubliceerd in Science, liet bijvoorbeeld zien dat bepaalde mengsels van EDC’s in urine en bloed van zwangere vrouwen correleren met een vertraagde taalontwikkeling na de geboorte. De onderzoekers konden dit reproduceren in het lab: een mengsel van EDC’s geassocieerd met die vertraagde taalontwikkeling gaf inderdaad schade aan hersenstamcellen en hersenorganoïden, terwijl de afzonderlijke stoffen bij dezelfde dosering geen gevolgen hadden.’
Gezondheidseffecten
Naast vruchtbaarheidsproblemen kunnen EDC’s dus ook andere gezondheidseffecten geven, zoals verstoorde hersenontwikkeling (neurotoxiciteit), allergieën, en op latere leeftijd diabetes, hart- en vaatziekten, dementie en kanker. Van Duursen: ‘Net als vruchtbaarheidsproblemen komen deze aandoeningen steeds vaker voor. Dat komt natuurlijk niet alléén door chemische stoffen, maar ik vind wel dat de rol ervan wordt onderschat.’
De hoogleraar maakt zich vooral zorgen om (ongeboren) kinderen. ‘Tijdens de groei en ontwikkeling kunnen EDC’s permanente veranderingen teweegbrengen. Een meisje moet het bijvoorbeeld haar hele leven doen met het aantal follikels waarmee ze geboren wordt. EDC’s kunnen die voorraad aantasten. Ook bij welvaartsziekten die pas op latere leeftijd ontstaan gaat het vooral om blootstelling aan EDC’s op jonge leeftijd of in utero. We zien bijvoorbeeld bij mensen en in dierstudies dat door vroege blootstelling aan EDC’s op jongere leeftijd diabetes ontstaat.’ De gevolgen blijven bovendien niet beperkt tot één generatie. ‘Uit dierstudies blijkt dat in utero blootstelling aan BPA niet alleen de spermakwaliteit van het ongeboren dier vermindert, maar ook die van generaties daarna, waarschijnlijk door epigenetische effecten.’
Overal EDC’s
De lijst van producten waarin EDC’s huizen is bijna eindeloos. ‘Je kunt blootstelling niet voorkomen; hooguit verminderen. EDC’s hopen op in huisstof, dus meer schoonmaken helpt, net als ventileren’, zegt Van Duursen. ‘Ik raad mensen verder aan om gevarieerd te eten, dus bijvoorbeeld niet alleen vette vis of vlees. Variatie geeft risicospreiding.’ EDC’s hopen ook makkelijk op in vettige producten. ‘Denk aan maaltijden in plastic verpakkingen. Veel vetafstotende verpakkingsmaterialen, zoals pizzadozen en papiertjes om hamburgers, bevatten EDC’s. Die stoffen zien we terug in het voedsel.’ Ook medische hulpmiddelen zoals infuuszakken zijn niet altijd veilig. ‘Wel geldt er sinds kort een Europese richtlijn die een limiet stelt aan hoeveel EDC’s uit medische hulpmiddelen mogen logen. Dat is al een stap vooruit.’
Wet- en regelgeving
Van Duursen spreekt van een spagaat tussen wetenschap en wet- en regelgeving. ‘We beoordelen en classificeren nu telkens één stof. Dat duurt jaren en dan is het volgende alternatief alweer in gebruik. Om BPA te classificeren als hormoonverstorende stof is voor miljoenen aan onderzoek verricht en er zijn ook meerdere rechtzaken geweest. De beoordelingsinstanties willen daarom liever brede stofgroepen gaan classificeren – dus bijvoorbeeld niet alleen BPA maar ook meteen BPS, BPF enzovoorts. Zover is het echter nog niet.’
Het ideaal is natuurlijk dat een stof pas op de markt komt nádat die bewezen veilig is. ‘In Europa is dat via REACH (Registration, Evaluation, Authorisation and Restriction of Chemicals, red.) ook zo geregeld. Maar er zijn al zoveel stoffen op de markt… dat kruist met elkaar. Op dit moment is een omgedraaide bewijslast helaas geen haalbare zaak. Soms worden stoffen die al zijn toegelaten beoordeeld en alsnog verboden, maar dat is een heel moeizaam proces.’
Bewijsmateriaal
Wie bepaalt op dit moment welke mogelijke EDC’s om verder onderzoek vragen? ‘Soms blijkt per toeval dat een stof verdacht is, waarna verder onderzoek volgt. Soms vormen verhoogde meetwaarden in mens of milieu de trigger. Je ziet bijvoorbeeld DEHP en BPA omlaag gaan en andere stoffen opkomen, dan weet je: dat zijn de vervangers. Met structuuractiviteitsrelaties en computermodellen kun je de werking van zulke stoffen al enigszins voorspellen. De volgende stap bij het classificeren bestaat uit tests op celsystemen en dierstudies. Het bewijsmateriaal dat een stof hormoonverstorend is, bestaat vervolgens uit dit alles bij elkaar opgeteld.’
Ook epidemiologische studies tellen mee. ‘Maar dat is wel complex’, merkt Van Duursen op. ‘Ten eerste zijn mensen door grote onderlinge verschillen lastig te vergelijken. Verder ontstaan de effecten van hormoonverstorende stoffen vooral door blootstelling in een vroege levensfase, terwijl ze pas later blijken. Dat maakt de koppeling ingewikkeld. Sommige stoffen, zoals PCB’s en DDT, zijn zo persistent dat je wel kunt terugrekenen naar vroege blootstelling. Bij weekmakers en hardmakers is dat lastig, want die worden relatief snel afgebroken.’
Betere testmethoden
Hoewel de aandacht voor EDC’s nog niet toereikend is, loopt Europa wel voorop. ‘EDC’s zijn opgenomen in de GreenDeal en in de Chemical Strategy, dat is heel positief’, vindt Van Duursen. Wat is ervoor nodig om gevaarlijke EDC’s sneller in te perken? ‘Het grootste probleem is dat we nog niet over de goede testen beschikken. We kunnen uit gestandaardiseerde studies wel informatie halen die relevant is voor wet- en regelgeving, maar een dosis-effectrelatie is daarmee heel lastig vast te stellen. Daarnaast zijn de bestaande gestandaardiseerde studies voor chemische stoffen niet specifiek gericht op hormoonverstoring. En dan hebben we het nog niet eens over de extra schadelijke effecten die mengsels van EDC’s kunnen hebben, zoals de eerder genoemde Science-publicatie aantoont.’
Binnen het project EURION (European Cluster to Improve Identification of Endocrine Disruptors) lopen acht programma’s om testmethoden te verbeteren. Elk programma richt zich op een ander gezondheidsaspect. ‘Het gaat enerzijds om het verbeteren van bestaande dierstudies zodat er meer conclusies over EDC’s uit te trekken zijn, en anderzijds om het ontwikkelen van nieuwe testen waarmee we beter kunnen inschatten hoe groot eventuele hormoonverstorende effecten zijn en welke mechanismen hierachter zitten.’ De verbeterde testmethoden hebben schadelijke effecten als eindpunt. ‘Het blokkeren van een hormoonreceptor is bijvoorbeeld geen eindpunt; de daardoor veroorzaakte verminderde vruchtbaarheid is dat wel’, legt Van Duursen uit.
Taak voor endocrinologen
Wat kunnen endocrinologen doen in de strijd tegen EDC’s? ‘Endocrinologen zien patiënten helaas meestal pas als er al iets aan de hand is’, antwoordt Van Duursen. ‘Je zou wel kunnen denken aan adviezen aan zwangere vrouwen, zoals geen parfums gebruiken – in andere landen krijgen zij folders. Maar ik vind dat lastig: de verantwoordelijkheid hoort mijn inziens niet bij zwangere vrouwen te liggen.’
Van Duursen hoopt vooral dat endocrinologen meer bijdragen aan wetenschappelijk onderzoek naar EDC’s. ‘Endocrinologische studies maken vaak gebruik van lichaamsmateriaal zoals bloed of urine. Als daarin bepaalde chemische stoffen aantoonbaar zijn, dan kan dat bijdragen aan de bewijslast voor een bepaalde hormonale aandoening door EDC’s.’ Ze pleit voor meer bewustwording. ‘Doe je onderzoek naar de oorzaken van een bepaalde ziekte? Denk dan ook aan chemische stoffen en neem ze mee in analyses van bijvoorbeeld bloed of urine.’
EDC’s en vrouwelijke vruchtbaarheid
Prof. Majorie van Duursen is projectcoördinator van het FREIA-project (Safeguarding Female Reproductive Health Against Endocrine Disrupting Chemicals). ‘We ontwikkelen een standaardstrategie van testen om aan te tonen dat een bepaalde stof hormoonverstorend werkt en de vrouwelijke vruchtbaarheid schaadt’, vertelt ze. ‘Er zijn al veel verplichte standaardtesten voor chemische stoffen, die breiden we uit en verbeteren we. Denk aan het meenemen van de ontwikkeling van borstweefsel in bestaande dierstudies. Of bij celtesten niet alleen de aanmaak van progesteron, testosteron en estradiol meten maar een set van twintig hormonen, wat meer inzicht geeft in de hormoonpathway.’ Het is niet de bedoeling dat de hele testbatterij voor elke stof uit de kast wordt gehaald, benadrukt Van Duursen. ‘Zeshonderd testen uitvoeren is ondoenlijk en te duur. Het moet een getrapte teststrategie zijn: eerst vis je de triggers eruit, dan zoek je de onderliggende mechanismen en wat de schadelijke eindpunten zijn. We zijn nu bezig om vast te stellen wat belangrijke aspecten zijn die gemeten moeten worden bij een veiligheidsbeoordeling. Wat is bijvoorbeeld een duidelijke aanwijzing dat de eicelontwikkeling verstoord raakt?’ FREIA loopt nog tot eind 2023. ‘Het kan nog wel een aantal jaren duren voor een betere teststrategie is geïmplementeerd’, besluit Van Duursen. www.freiaproject.eu
Dit artikel verscheen eerder in Endocrinologie, juni 2022.