Er zijn inmiddels 22 genen geïdentificeerd die een rol spelen bij de ontwikkeling van albinisme. Prof. dr. Arthur Bergen en zijn onderzoeksgroep hebben onlangs een pigmentatie-pathway gepubliceerd die verklaart hoe deze 22 verschillende gendefecten kunnen leiden tot verschillende vormen van albinisme.
tekst: Diana de Veld
Albinisme gaat meestal gepaard met slechtziendheid. ‘Van de patiënten bij Bartiméus, het expertisecentrum voor albinisme in Nederland, kampt 75 procent met een visus van minder dan 0,5’, vertelt geneticus prof. dr. Arthur Bergen (Amsterdam UMC). ‘Maar niet alle patiënten komen bij de oogarts. Voor de totale Nederlandse albinopopulatie wordt het percentage met ernstig visusverlies geschat op 66 procent.’ De problemen met zien ontstaan door foveale hypoplasie. ‘Nystagmus is geen oorzaak van slechtziendheid, maar blijkt in praktijk wel gekoppeld aan de mate van foveale hypoplasie’, licht Bergen toe. Een ander kenmerk van albinisme is misrouting van de oogzenuwbanen. Normaal gesproken gaat de helft van de zenuwen van één oog via het chiasma naar de ene hersenhelft en de rest naar de andere hersenhelft. Bij albinisme kruisen meer zenuwen dan normaal naar de tegenovergestelde hersenhelft. ‘Maar dit heeft waarschijnlijk geen functionele gevolgen’, zegt Bergen. ‘De zenuwbanen worden al in de embryonale fase aangelegd en de hersenen zijn waarschijnlijk zo flexibel dat ze daar wel mee kunnen omgaan.’
22 genen
Albinisme is klinisch onder te verdelen in vier typen. Bij oculocutaan albinisme zijn ogen, huid en haar aangedaan. Bij syndromale vormen vertonen patiënten extra ziekteverschijnselen, zoals een minder goed functionerend immuunsysteem of een longziekte. De derde groep heeft juist minder problemen, bijvoorbeeld alleen oculair albinisme zonder huid- en haarproblemen. En ten slotte is er een vorm waarbij geen pigmentverschijnselen optreden, ook niet in de ogen: FHONDA (foveal hypoplasia, optic nerve decussation defects and anterior segment dysgenesis). ‘Deze patiënten hebben alleen foveale hypoplasie en misrouting van de zenuwbanen’, licht Bergen toe. ‘Het lijkt erop dat de syndromale en oculocutane vormen van albinisme een grotere klinische variabiliteit kennen, terwijl oculair albinisme en FHONDA minder variabel zijn maar wel ernstiger.
Over albinisme is nog veel onbekend, bijvoorbeeld waarom sommige patiënten milde en andere ernstige verschijnselen hebben. ‘Ook zijn nog niet alle gevallen van albinisme genetisch verklaarbaar’, vervolgt Bergen. ‘We kennen nu 22 genen die samen 75 procent van de patiënten verklaren. Er moeten dus nog meer genen zijn, vermoedelijk passend in één pigmentatie-pathway.’
Therapieën uitdenken en testen
Het is inmiddels 2 jaar geleden dat Bergen startte met onderzoek naar de genetica van albinisme – een onderwerp dat hij al eens eerder oppakte, maar dat vanwege gebrek aan financiering en een verschuiving naar onderzoek naar ouderdomsziekten tijdelijk stillag. ‘We kennen inmiddels die 22 genen en dachten: er moet een gemeenschappelijk pathway zijn die tot de ziekte leidt’, vertelt hij. ‘We hebben alle typen albinisme op een rijtje gezet, van mild naar ernstig. Daar hebben we de betrokken ziektegenen aan vastgeknoopt en zo kwamen we uiteindelijk tot een model voor één pathway.’ De resultaten verschenen in het wetenschappelijke tijdschrift Progress in Retinal and Eye Research.1 ‘We moeten onze ideeën nog testen in allerlei modellen, maar we hebben er vertrouwen in’, zegt Bergen. De nieuwe inzichten bieden nieuwe kansen. ‘We kunnen deze pathway nu in onderzoeksetting gaan manipuleren, waardoor we misschien andere einduitkomsten krijgen. En het belangrijkste: we kunnen op een rationele manier therapieën gaan uitdenken en testen vóórdat we klinische trials opstarten.’
Andere ziekten
Hoe leidt albinisme eigenlijk tot foveale hypoplasie? ‘Dat begrijpen we nog niet precies, maar we hebben wel een idee’, antwoordt Bergen. ‘In de retina zitten veel verschillende soorten cellen die elk op een bepaald moment tot ontwikkeling komen. Je kunt het zien als heel specifieke, goed geordende ontwikkelingsgolven. Het idee is dat albinisme een van de ontwikkelingsgolven verstoort, waardoor ook de andere golven gehinderd worden. Dit alles speelt in de embryonale fase maar ook nog daarna, als de macula zich verder ontwikkelt.’
Bergen vermoedt dat de pigmentatie-pathway ook betrokken is bij andere ziekten. ‘Zo weten we dat er pigmentatieproblemen spelen bij leeftijdsgebonden maculadegeneratie, prematurenretinopathie en andere ziekten, zonder dat er sprake is van albinisme. Ook bij parkinson speelt een variatie op de pigmentatie-pathway waarschijnlijk een rol. Bij zo’n ziekte die later in het leven ontstaat, gaat het dan vaak niet om aangeboren mutaties maar om invloeden van omgevingsfactoren op de pathway-activiteit.’
Behandelopties
De publicatie van Bergen en collega’s is getiteld The retinal pigmentation pathway in human albinism: Not so black and white. ‘Dat laatste is bedoeld als knipoog naar de pigmentatie, maar we zeggen hiermee ook dat nog niet alles een-twee-drie is opgelost. Hoe meer we weten, hoe ingewikkelder albinisme blijkt te zijn.’ Desalniettemin kan de vergaarde kennis zeker bijdragen aan de ontwikkeling van therapieën, verwacht de geneticus. Hij onderscheidt drie mogelijke behandelvormen. ‘Ten eerste gentherapie, waarmee je het gendefect lokaal repareert. De uitdaging hierbij is dat je dit bij albinisme al op heel jonge leeftijd zou moeten toepassen en daar is nog geen ervaring mee.’
Een tweede optie is het gebruik van supplementen of medicijnen. ‘Je kunt de pathway mogelijk reguleren door bepaalde voedingsstoffen toe te dienen. Die kunnen bijvoorbeeld lokaal de zuurgraad veranderen en zo de activiteit van een eiwit beïnvloeden’, oppert Bergen. Welke stoffen dat zouden kunnen zijn, is nog onbekend. Bij medicijnen denkt Bergen vooral aan repurposed drugs als L-DOPA of nitisinone. ‘L-DOPA is al eerder onderzocht voor albinisme, maar dan bij een heterogene groep. De resultaten vielen toen tegen, maar het zou kunnen dat het middel wél werkt bij een genetisch geselecteerde subgroep waarbij bepaalde enzymen nog restactiviteit vertonen.’ Evenzo zou nitisinone, dat tyrosinase stimuleert, de activiteit van de pigmentatie-pathway kunnen oppeppen bij een subgroep met tyrosinase-restactiviteit, verwacht Bergen. ‘Een probleem is dat je deze middelen wederom bij heel jonge kinderen zou moeten gebruiken. Dat ligt ethisch lastig.’
Een derde toekomstige optie is celvervangingstherapie. Bergen: ‘Misschien kunnen we in de toekomst lichtgevoelige cellen in de macula inbrengen. Die zouden we kunnen opkweken uit stamcellen, idealiter gerepareerd en dus zonder het gendefect. Ook hiervoor geldt dat je er vroeg bij moet zijn – bij jonge kinderen dus.’ Deze cellulaire therapie staat nog volledig in de kinderschoenen. Bergen: ‘En voor alle therapieën blijft de vraag: willen patiënten het? Is de aandoening er ernstig genoeg voor?’
Herkenning
Heeft Bergen nog aandachtspunten voor de oogarts? ‘Voor patiënten is het vooral belangrijk dat hun albinisme herkend wordt’, antwoordt hij. ‘Dat is helaas niet altijd het geval, met name als mensen uit een licht gepigmenteerde familie komen. Kijk dus verder dan de ogen, kijk ook naar huid en haar. En als de diagnose eenmaal gesteld is, verwijs patiënten dan door naar een expertisecentrum voor nader onderzoek. Patiënten kunnen dan op de hoogte blijven van nieuwe therapieën, eventueel specifiek gericht op hun genmutatie.’
Verschenen in De Oogarts, juni 2023