Checkpoint-inhibitor als onderhoudstherapie bij DLBCL: positieve resultaten

Onderhoudstherapie met atezolizumab na R-CHOP-behandeling van patiënten met hoog-risico diffuus grootcellig B-cellymfoom (DLBCL) resulteerde in de HOVON-151-studie in een hogere progressievrije overleving, maar vooral ook een onverwacht hoge overleving. De onderzoekers vermoeden dat de checkpoint-inhibitor eventuele recidieven weer gevoelig maakt voor chemotherapie.

tekst: Diana de Veld

Voor een afgeladen zaal op het EHA-congres in Madrid presenteerde internist-hematoloog dr. Marcel Nijland (UMC Groningen) op 14 juni de resultaten van de HOVON-151-studie. “Dit was de eerste presentatie van de finale data”, zegt hij.  “We kregen na afloop een hoop positieve reacties.” Niet verrassend, want de resultaten van onderhoudstherapie met atezolizumab bij patiënten met hoog-risico DLBCL waren bijzonder positief.

Voordat Nijland daar meer over vertelt, schets hij eerst de achtergrond van de studie. “Toen wij in 2018 startten met het idee voor deze studie, stonden bispecifieke antilichamen en CAR-T-celtherapie bij lymfomen nog niet zo op de voorgrond als nu. Destijds waren er bemoedigende data over hoge expressie van PD-L1 bij Hodgkin en DLBCL, wat gecorreleerd was met een slechte overleving. Dit leek ons een mooi aangrijpingspunt voor behandeling met checkpoint-inhibitors.” De onderzoekers dachten na over het meest geschikte window om die toe te dienen. “Bij een te groot tumorvolume is de verwachte winst gering. Combineren van een checkpoint-inhibitor met de standaardbehandeling met rituximab, cyclofosfamide, doxorubicine, vincristine en prednisolone (R-CHOP) is ook niet handig, omdat CHOP toxisch is voor T-cellen. Daarom besloten we de checkpoint-inhibitor atezolizumab te gaan onderzoeken als consolidatie ná R-CHOP.”

Inclusiecriteria

Dit werd de HOVON-151-studie, gericht op DLBCL-patiënten met een hoge IP-score. “Zij hebben 25% kans op een recidief, wat het acceptabel maakt om ze bloot te stellen aan een potentieel toxische behandeling”, vertelt Nijland. “Ons doel was de tweejaars progressievrije overleving te verbeteren van 78% naar minimaal 86%. Daarvoor bleken we volgens de statistische berekening109 patiënten te moeten includeren.” Die werden geworven met hulp van 31 deelnemende ziekenhuizen. Alleen patiënten zonder autoimmuunziekten tussen 18 en 75 jaar konden deelnemen. “Patiënten met een dubbel-hit lymfoom konden in deze periode deelnemen aan de HOVON-152-studie met nivolumab en konden dus ook niet deelnemen.” De karakteristieken van de geïncludeerde 109 patiënten waren representatief voor hoogrisico-patiënten.

COVID-infecties

Deelnemers kregen een jaar lang elke drie weken een infuus met atezolizumab. “Ongeveer 35% van de patiënten maakte dat jaar niet vol”, zegt Nijland. Dit had verschillende redenen. “Een deel was het simpelweg zat, zoals we natuurlijk vaker zien bij onderhoudsstudies. Ook COVID speelde een rol. Verder stopten mensen vanwege recidieven en – bij 15% van de mensen – vanwege adverse events. Overigens was dat maar bij 3% een graad 3-4 bijwerking. We waren streng: bij het ontstaan van auto-immuunfenomenen moesten patiënten direct stoppen.” Bij de twintig patiënten met auto-immuunreacties ging het deels om milde klachten, zoals een gestegen amylase of schildklierwaarden. “Van de 20 patiënten met auto-immuunreacties zijn er 18 restloos hersteld”, merkt Nijland op. “Naast auto-immuunreacties zagen we vooral veel infecties, waarvan de helft met COVID – dat was in die tijd natuurlijk overal aanwezig.” Het relatief grote deel van de deelnemers dat binnen het jaar stopte met atezolizumab vindt Nijland niet per se bezwaarlijk. “We wisten zelf tenslotte ook niet hoe lang je dit soort medicijnen zou moeten geven”, merkt hij op.

Hoge algehele overleving

Ook de resultaten wijzen er niet op dat het voortijdig stoppen erg nadelig was. “De tweejaars progressievrije overleving kwam namelijk uit op 88%, dus iets hoger dan we als doel hadden gesteld. Maar nog mooier was de tweejaars overleving: die was 96%. Dat hadden wij niet zien aankomen. Ook in de follow-up blijft de overlevingscurve recht doorlopen: na drie jaar is de overleving nog steeds 96%.” Voor de onderzoekers reden om hier verder in te duiken. “Van de vier sterfgevallen waren er twee gerelateerd aan lymfoom, één aan COVID en bij het vierde sterfgeval is de doodsoorzaak onbekend.” Blijkbaar bleef het grootste deel van de patiënten met een recidief in leven. “Twee patiënten hadden een recidief in het oog of in het hoofd, dat geeft een heel slechte prognose. De overige 13 patiënten met een recidief kregen chemotherapie, waarna 10 patiënten weer in een complete remissie belandden. Dat is bij DLBCL heel ongebruikelijk”, aldus Nijland.
Het lijkt er dus op dat de onderhoudsbehandeling met atezolizumab de gerecidiveerde DLBCL opnieuw gevoelig maakt voor chemotherapie. “Uit recente data lijkt iets soortgelijks te gebeuren bij Hodgkin-lymfoom: een checkpoint-inhibitor maakt ze weer chemosensitief. Er is nog geen verklaring gevonden voor dit fenomeen.”

Geen vervolgstudie

Ondanks de veelbelovende uitkomsten van de HOVON-151-studie, wacht er vooralsnog geen zonnige toekomst voor het gebruik van atezolizumab bij deze patiëntengroep. “Dit was een fase-2-studie die eigenlijk opgevolgd zou moeten worden door een fase-3-studie”, licht Nijland toe. “Maar omdat atezolizumab bijna uit patent is en omdat de focus tegenwoordig meer op CAR-T-celtherapie en bispecifieke antilichamen ligt, zijn er geen financieringsmogelijkheden om een fase-3-studie te bekostigen.

Stappen maken

Hoewel de HOVON-151 dus geen directe klinische impact zal hebben, hoopt Nijland dat de positieve resultaten wel zullen aanzetten tot nadenken. “Bijvoorbeeld over de vraag of je bepaalde andere medicijnen misschien ook beter in de consolidatiefase kunt inzetten dan aan het begin van de behandeling. En of je het deel van de patiënten dat baat heeft bij consolidatie wellicht beter kunt definiëren met metingen van minimale restziekte. Je zou ook kunnen denken aan combinaties van checkpoint-inhibitors en/of bispecifieke antistoffen en/of CAR-T-celtherapie om de ziekte weer gevoelig te maken voor chemotherapie.”
R-CHOP is al sinds 24 jaar de belangrijkste behandeling voor DLBCL. “Dat zal voorlopig ook wel zo blijven”, verwacht Nijland. “We hebben daarnaast maar twee bewezen strategieën in de eerste lijn die een voordeel in progressievrije overleving laten zien: toevoeging van polatuzumab aan CHOP, en onderhoudstherapie met lenalidomide. Onze studie laat zien dat onderhoud wel degelijk onderdeel van de behandeling kan zijn en dat er ruimte is om daar bij hoogrisicopatiënten stappen in te maken.”  Nijland hoopt de resultaten van de HOVON-151-studie binnenkort te publiceren in een gerenommeerd tijdschrift.

Verschenen in MedNet Hematologie, juli 2024