Oudere borstkankerpatiënten met een klinisch laag risico op recidief krijgen volgens de richtlijnen standaard radiotherapie én hormoontherapie. Voor een deel van hen zal dat overbehandeling zijn. Oncologisch chirurg dr. Gerrit-Jan Liefers wil daarom met genetische borstkankertesten identificeren bij welke vrouwen een van beide behandelingen veilig weg kan worden gelaten. Uit een studie onder 418 patiënten uit de FOCUS-trial bleek dat de MammaPrint-borstkankertest ook bij 70-plussers patiënten met een ultralage recidiefkans kan aanwijzen.
tekst: Diana de Veld
Oncologisch chirurg dr. Gerrit-Jan Liefers (LUMC) maakt zich zorgen over de impact van vergrijzing op de oncologische zorg en de zorgkosten. ‘Door incidentiestijging en vergrijzing wordt dit in de komende decennia echt een issue. Dat weet iedereen, maar er wordt te weinig aan gedaan.’ De onderzoekslijn geriatrische oncologie van het LUMC probeert hier verandering in te brengen. ‘We houden ons onder meer bezig met het terugdringen van overbehandeling bij oudere patiënten met borstkanker. Dat doen we bijvoorbeeld door te onderzoeken of oudere patiënten eigenlijk wel dezelfde gezondheidswinst behalen uit behandeling volgens de richtlijnen, die tenslotte over het algemeen ontwikkeld zijn voor veel jongere vrouwen.’
TOP-1 en TOP-2-studie
Liefers is een van de hoofdonderzoekers bij de TOP-1-studie (Tailored treatment of Older Patients), een nationale studie vanuit het TOP-consortium en de Borstkanker Onderzoeksgroep Nederland (BOOG). ‘De inclusie voor TOP-1 is bijna rond: eind dit jaar verwachten we in totaal 800 patiënten te hebben geïncludeerd in de bijna vijftig meewerkende ziekenhuizen.’ TOP-1 richt zich op borstkankerpatiënten ouder dan 70 jaar met een ultralaag risico op recidief op basis van klinische factoren. ‘Meerdere gerandomiseerde studies toonden al aan dat je de bestraling, die standaard hoort bij een borstbesparende operatie, bij hen rustig kunt weglaten. In de TOP-1 studie meten wij de effecten van het weglaten van bestraling op alle domeinen van gezondheid in een patient preference trial: patiënten kiezen zelf of ze aanvullende behandeling willen of niet.’ De opvolger van deze studie, de TOP-2, gaat kijken naar oudere vrouwen met een net wat hoger klinisch risico. ‘Deze vrouwen krijgen standaard radiotherapie én hormoontherapie’, vertelt Liefers. ‘De recidiefkans blijkt dan heel laag – ongeveer 1 tot 3% in vijf jaar tijd. Prachtig natuurlijk, maar het betekent óók dat we veel mensen overbehandelen. Wij dokters weten wel dat hormoontherapie plus radiotherapie waarschijnlijk te veel van het goede is, maar we durven niet zomaar een van beide weg te laten.’ De TOP-2-studie moet vaststellen bij welke oudere vrouwen met een laag risico radiotherapie veilig achterwege kan blijven. ‘Daarvoor willen we gebruik maken van de MammaPrint, een borstkankertest die met behulp van 70 genetische kenmerken van een tumor helpt om de individuele recidiefkans nauwkeuriger in te schatten.’
MammaPrint
Liefers en collega’s lieten zich hierbij inspireren door een studie van Laura Esserman et al, waarvan de resultaten in 2017 verschenen in JAMA Oncology. ‘Deze onderzoekers gebruikten data van de Zweedse STO-3 trial, waarin tussen 1976 en 1990 patiënten met niet-gemetastaseerde borstkanker gerandomiseerd werden tussen wel of geen hormoontherapie met tamoxifen’, licht Liefers toe. ‘Ze pasten de MammaPrint toe op DNA uit bewaard tumorweefsel in paraffineblokjes en zagen dat de groep die met MammaPrint geclassificeerd werd als ultralaag risico, inderdaad nauwelijks recidieven ontwikkelde, ongeacht of ze hormoontherapie kregen of niet.’
De STO-3-trial bestudeerde echter een wat jongere populatie. ‘Daarom moesten we eerst aantonen dat de classificering ultralaag risico volgens de MammaPrint ook voor 70-plussers een werkzame indeling was’, legt de chirurg uit. Hiervoor maakten de onderzoekers gebruik van weefsel uit de eerdere FOCUS-studie. De resultaten werden afgelopen december gepresenteerd op het San Antonio Breast Cancer Symposium.
Retrospectieve FOCUS-studie
De onderzoekers keken retrospectief naar een cohort van 418 Leidse patiënten voor wie achteraf alsnog een Mammaprint-test werd uitgevoerd. ‘Daaruit bleek dat er inderdaad een ultralaag-risicopopulatie bestaat met een verwaarloosbare recidiefkans’, vertelt Liefers. ‘Onze resultaten zijn volledig in lijn met die van de STO-3 trial.’ Waarom de 418 patiënten wel of geen aanvullende behandeling kregen, is niet gedocumenteerd. ‘Je kunt vermoeden dat dit patiënten waren met veel bijkomende ziekten, of patiënten die het zelf niet wilden, maar dat is niet te achterhalen. Het blijft een retrospectieve studie en de uitkomsten moet je dan ook in dat licht bezien: je kunt op basis van deze studie niet concluderen dat de MammaPrint klinisch toepasbaar is voor ons doel. Als we willen gaan de-escaleren, dan zullen we dus eerst in de TOP-2 studie prospectief moeten aantonen dat dat veilig kan.’
Laat patiënt zelf beslissen
Net als TOP-1 zal ook TOP-2 een patient preference-studie zijn. ‘Bij het weglaten van een behandeling willen we patiënten duidelijk voorlichten over de voor- en nadelen. Dus aan de ene kant minder bijwerkingen, maar aan de andere kant ook een net wat hogere recidiefkans’, licht Liefers toe. ‘Borstkanker Vereniging Nederland, die ook zitting heeft in het TOP-consortium, bepaalde dat de recidiefkans bij deze vrouwen onder de 5% moet blijven. Dan zijn de voordelen in verhouding met het nadeel van de-escalatie.’ Hierbij weegt ook mee dat radiotherapie voornamelijk beschermt tegen een lokaal recidief. ‘De overleving zal dus waarschijnlijk niet beïnvloed worden, het gaat alleen om een extra behandeling bij terugkeer van de primaire tumor. Overigens spelen bij deze leeftijdsgroep natuurlijk ook concurrerende overlijdensrisico’s.’
Uit zijn ervaring in de TOP-1-studie weet Liefers dat de overgrote meerderheid van de 70-plus patiënten het iets hogere risico voor lief neemt en afziet van adjuvante behandeling. ‘Ik zou er dan ook enorm vóór zijn om bij de volgende richtlijnherziening te stoppen met de indicatiestelling bij een bepaalde tumorgraad en TNM-stadium. Het lijkt mij beter om voor verschillende risicogroepen de verschillende scenario’s te schetsen met en zonder behandeling, waarbij zowel werkzaamheid als bijwerkingen duidelijk worden gecommuniceerd. De patiënt kan dan zelf kiezen. Heeft iemand een heel laag risico op recidief maar wil die toch graag aanvullende behandeling? Dan kan dat. Andersom moet je het ook accepteren als een patiënt met een wat hoger risico toch afziet van aanvullende behandeling.’
Lastig subsidies verwerven
De subsidie voor de TOP-2-studie is in aanvraag. ‘Er zijn al 52 Nederlandse ziekenhuizen die mee willen werken’, vertelt Liefers. ‘Maar de subsidie is nog niet rond. We krijgen onder andere te maken met wat ik noem conservatisme bij subsidiegevers. Ondanks de maatschappelijke roep om waarde-gedreven en houdbare gezondheidszorg blijkt het moeizaam om landelijk de-escalatie onderzoek van de grond te krijgen. Binnen wetenschappelijke raden en expert panels blijft een sterk geloof aanwezig in moleculaire geneeskunde en gerandomiseerd onderzoek. Maar als wij de zorg voor de ouder wordende bevolking breed willen verbeteren, dan zal er met iets meer creativiteit over de verdeling van onderzoeksgelden moeten worden nagedacht. De patiëntenvereniging draagt deze studies en er is landelijk groot enthousiasme onder artsen, dan kun je niet vanuit een ivoren toren gaan roepen dat het geen relevante studie is.’ Liefers heeft goede hoop dat op basis van zijn argumenten de subsidie voor TOP-2 in de tweede ronde alsnog wordt toegekend.
Nog niet vergoed
Vanuit het oogpunt van kostenbeperking vindt Liefers het vreemd dat genetische borstkankertesten zoals MammaPrint of Oncotype DX nog niet vergoed worden. ‘Een test is veel goedkoper dan een DBC bestraling of aanvullende hormoontherapie’, zegt hij. ‘De budgetimpact van invoering is dan ook gunstig, zo is berekend. Los van de kosten kunnen deze testen helpen om een meer individuele inschatting te maken over het risico van een individuele patiënt. Zo komt er betere zorg door minder te behandelen.’
Verschenen in MedNet Oncologie – Borstkanker, maart 2021