Checkpointremmers halen de rem van het immuunsysteem opdat het immuunsysteem de kanker kan bestrijden. Als hierbij onverhoopt ernstige auto-immuunbijwerkingen ontstaan, krijgen patiënten immuunremmers toegediend. Gaat dit ten koste van de effectiviteit van de immuuntherapie? Recent verscheen in NPJ Precision Oncology een review van onderzoekers van UMC Utrecht over dit onderwerp.
tekst: Diana de Veld
Immuuntherapie met checkpointremmers wordt bij steeds meer vormen van kanker ingezet. Doordat checkpointremmers bij uitgezaaide kanker na stoppen van de behandeling vaak lang blijven doorwerken, hebben ze de perspectieven voor sommige patiënten met kanker aanzienlijk veranderd. Kankerpatiënten die checkpointremmers krijgen, ontwikkelen vaak auto-immuunbijwerkingen. “Bij behandeling met één middel krijgt 15% ernstige bijwerkingen, en bij een combinatie van twee middelen zelfs 60%”, vertelt Rik Verheijden, epidemioloog en promovendus bij prof. dr. Anne May en prof. dr. Karijn Suijkerbuijk in het UMC Utrecht. “Het gaat dan bijvoorbeeld om colitis, hepatitis en pneumonitis.” Ernstige bijwerkingen zijn reden om de immuuntherapie te stoppen en immuunsuppressiva toe te dienen. “Normaal gesproken begint men met corticosteroïden zoals prednison. Als dat na drie dagen geen verlichting geeft, dan wordt er vaak een tweede immuunremmer bij gegeven. Dat kunnen TNF-remmers zijn zoals infliximab, maar ook methotrexaat of vedolizumab, dat laatste in het geval van colitis.”
Effectiever bij patiënten met bijwerkingen
De onderzoeksvraag waar Verheijden zich als eerste auteur op richtte, is of het gebruik van immuunsuppressiva afbreuk doet aan de effectiviteit van immuuntherapie. “Op zich is het hebben van bijwerkingen juist geassocieerd met een betere overleving”, licht hij toe. “Bijwerkingen wijzen er namelijk mogelijk op dat de immuuntherapie iets in gang zet. Maar als je het immuunsysteem vervolgens remt, dan kan dat de effectiviteit van de immuuntherapie en daarmee de overleving theoretisch negatief beïnvloeden.” Voor het stoppen met de immuuntherapie an sich bestaat dit effect niet, zo is bekend. “Immuuntherapie kan in tegenstelling tot chemotherapie nog heel lang effect houden nadat je ermee gestopt bent”, vertelt Verheijden. “Uit ander onderzoek bleek dan ook dat voortijdig stoppen met immuuntherapie vanwege bijwerkingen geen negatief effect heeft op de overleving. Daarbij kan wel meespelen dat de effectiviteit van immuuntherapie sowieso hoger is bij patiënten met bijwerkingen.”
Om te onderzoeken of immuunsuppressiva de werking van checkpointremmers negatief beïnvloeden, dook Verheijden de literatuur in. “We keken zowel naar preklinisch onderzoek bij muizen als naar observationeel onderzoek bij patiënten”, vertelt hij. “De resultaten verschilden nogal. Verrassenderwijs leek het op voorhand combineren van immuuntherapie met immuunremmers in sommige muisstudies juist voordelig voor de overleving. Maar muisstudies laten zich qua setting moeilijk vertalen naar de situatie met patiënten. We hebben onze belangrijkste conclusies daarom met name gebaseerd op mensenstudies.”
Effect van corticosteroïden
Verheijden keek onder meer naar de effecten van corticosteroïden op de overleving. “We includeerden alleen studies naar patiënten die specifiek vanwege bijwerkingen van checkpointremmers corticosteroïden kregen, dus niet omdat ze bijvoorbeeld symptomatische hersenmetastasen hadden. Daaruit bleek geen verschil in overleving tussen enerzijds mensen die vanwege bijwerkingen corticosteroïden kregen, en anderzijds patiënten die geen corticosteroïden kregen, ongeacht of zij bijwerkingen hadden of niet. Mogelijk leven patiënten die corticosteroïden krijgen zelfs iets langer. Een belangrijke kanttekening is dat de vergelijking eigenlijk niet eerlijk is. Mensen mét bijwerkingen leven tenslotte gemiddeld langer dan mensen zonder.”
Het zou daarom beter zijn om alleen bij mensen mét bijwerkingen te kijken of het al dan niet geven van corticosteroïden de effectiviteit van de immuuntherapie beïnvloedt. “In die richting zijn ook wat studies gedaan. Het ging dan bijvoorbeeld om mensen met minder bijwerkingen die geen corticosteroïden kregen, versus mensen met bijwerkingen die ze wel kregen, of mensen met bijwerkingen die hoge dan wel lage doses corticosteroïden kregen. Als je al die studies afgewogen combineert, zie je wél sterke aanwijzingen voor een nadelig effect van corticosteroïden op zowel de overleving als de progressievrije overleving”, zegt Verheijden. “Er is meer onderzoek nodig om dit effect duidelijk vast te stellen. Wij verzamelen hiervoor nu meer data van patiënten die met checkpointremmers behandeld zijn of zullen worden.”
Vedolizumab bij colitis
Behalve naar corticosteroïden keek Verheijden ook naar effecten van andere immuunremmers. “Eerder lieten we zelf met data van de Dutch Melanoma Treatment Registry zien dat de groep die naast corticosteroïden ook andere immuunremmers kreeg, een slechtere overleving had dan de groep die alleen corticosteroïden kreeg, namelijk mediaan 22 versus 46 maanden. Maar we weten nog niet of dat puur te wijten is aan het tweede middel of ook aan de corticosteroïden, waarvan deze patiënten waarschijnlijk óók meer krijgen.” Deze vraag wordt inmiddels met observationeel onderzoek van veel samenwerkende centra beantwoord.
Interessant is dat één eerdere studie liet zien dat vedolizumab, een middel dat voorkomt dat immuuncellen de darmen in gaan en daarom geschikt is voor de bijwerking colitis, een betere overleving geeft dan TNF-remmers. “Dat zou verklaard kunnen worden doordat vedolizumab specifiek de immuunreactie in de darmen remt en de rest van het immuunsysteem minder onderdrukt”, denkt Verheijden. “Het was geen gerandomiseerde klinische studie, dus we moeten een slag om de arm houden, maar aangezien vedolizumab bij colitis in principe even goed werkt als TNF-remmers zouden oncologen daar de voorkeur aan kunnen geven.”
Niet meer dan nodig
Verheijden wil dokters verder op het hart drukken om bijwerkingen van checkpointremmers wél goed te behandelen. “Ze moeten zich niet laten leiden door angst voor eventuele effecten op de overleving. Behandelen van bijwerkingen is essentieel om de kwaliteit van leven te behouden”, zegt hij. “Anderzijds moeten behandelaars zich wel bewust zijn van het negatieve effect van immuunremmers. Dus: geef zoveel als nodig is, maar ook niet meer dan dat. En blijf de patiënt goed monitoren. Dat gebeurt nu ook al goed in Nederland, maar als straks door bredere indicaties steeds meer behandelaars checkpointremmers geven, is het belangrijk om die kennis te behouden.”
Tot slot benadrukt Verheijden het belang van verder onderzoek. “Gerandomiseerd onderzoek is lastig, dus richten we ons nu vooral op grote internationale multicenter databases”, zegt hij. “Dan kunnen we inzoomen op specifieke middelen om uiteindelijk te bepalen welke behandelstrategie voor bijwerkingen het beste, is zonder de effectiviteit van checkpointremmers te verminderen.”
Verschenen in MedNet Oncologie, september 2023