OPTImaL-studie: onderzoek naar veilig weglaten chemotherapie

Patiënten met triple-negatieve borstkanker (TNBC) krijgen in veel gevallen standaard chemotherapie. Maar bij patiënten met stadium 1 TNBC en veel tumor-infiltrerende lymfocyten (TIL’s) in het stroma is dat waarschijnlijk een vorm van overbehandeling. De prospectieve OPTImaL-studie van het NKI onderzoekt daarom of adjuvante chemotherapie bij deze patiëntengroep veilig kan worden weggelaten.

tekst: Diana de Veld

Wereldwijd is de trend al jaren om patiënten met triple-negatieve borstkanker steeds meer behandelingen te bieden. Op dit moment krijgen vrouwen met triple-negatieve borstkanker standaard vijf maanden chemotherapie met drie of vier middelen. ‘De vraag is echter of behandeling met chemotherapie voor deze groep altijd nodig is’, zegt arts-onderzoeker Rianne Rolfes (Antoni van Leeuwenhoek). Zij startte in december 2023 met haar promotieonderzoek bij internist-oncoloog dr. Marleen Kok. Haar hoofdproject is de OPTImaL-studie. ‘Het doel daarvan is om prospectief te bepalen of we bij een deel van de vrouwen met stadium 1 triple-negatieve borstkanker adjuvante chemotherapie veilig kunnen weglaten. De meerwaarde van chemotherapie is voor patiënten met dit stadium namelijk onvoldoende aangetoond; retrospectieve studies geven op dit punt conflicterende resultaten. Wel laten ze allemaal zien dat de prognose buitengewoon goed is.’

Retrospectieve studies

Op dit moment zijn er nog geen prospectief gevalideerde biomarkers beschikbaar om te bepalen bij welke vrouwen chemotherapie kan worden weggelaten. ‘Maar uit een aantal retrospectieve studies weten we dat tumor-infiltrerende leukocyten, met name stromale TIL’s, sterk correleren met een uitstekende prognose.’ Een van de meer recente studies naar de prognostische waarde van TIL’s kwam van dr. Vincent de Jong (NKI). ‘Hij keek naar data uit de tijd dat chemotherapie nog niet behoorde tot de standaardzorg. Uit zijn studie bleek dat de survival bij patiënten tot veertig jaar met stadium 1 triple-negatieve borstkanker met stromale TIL’s boven de 75% ook zónder chemotherapie heel hoog was, vergeleken met patiënten met <30% TIL’s. In de groep met hoge TIL’s ontwikkelde slechts 2% van de patiënten een uitzaaiing. Mijn collega Veerle Geurts bevestigde zijn bevindingen bij een grotere groep patiënten van alle leeftijden: daar was de borstkankerspecifieke tienjaarsoverleving zonder chemotherapie 98%. Op dit moment krijgen deze patiënten vijf maanden lang drie of vier soorten chemotherapie met de daarbij behorende bijwerkingen. Maar op basis van deze retrospectieve studies hebben patiënten met een laag stadium TNBC en hoge TIL’s dus een uitstekende prognose, ook zonder chemotherapie.’

Grote prospectieve studie

De door KWF Kankerbestrijding gefinancierde OPTImaL-studie (Optimisation of Treatment for Patients with Low Stage Triple-negative Breast Cancer with High Stromal Tumor-infiltrating Lymphocytes) hoopt deze bevindingen nu prospectief te bevestigen. ‘Daarmee kunnen we de waarde van TIL’s als prognostische factor wereldwijd op de kaart zetten’, verwacht Rolfes. De studie loopt sinds half november 2024 in het Antoni van Leeuwenhoek. Er zullen dertig centra in Nederland gaan deelnemen, volgend jaar volgen centra in zes andere landen. ‘De OPTImaL-studie is een patient preference studie waarin we in ieder cohort 245 patiënten willen includeren’, vertelt de promovendus. ‘De patiënt kan kiezen tussen het cohort waar behandeling met chemotherapie wordt weggelaten en het cohort met chemotherapie volgens de standaard behandeling.’ De OPTImaL zal acht jaar lopen. Primair eindpunt is het interval zonder afstandsmetastasen. Algehele overleving is een secundair eindpunt.

Patiëntkarakteristieken

Om deel te nemen aan de OPTImaL-studie zijn TIL’s ≥75% vereist voor vrouwen tot en met 40 jaar, en ≥50% voor vrouwen die ouder zijn. ‘Het lijkt namelijk zo te zijn dat er bij jongere vrouwen hogere TIL’s nodig zijn voor een goede prognostische waarde’, verklaart Rolfes. De onderzoekers zullen ook vragenlijsten naar kwaliteit van leven afnemen bij de patiënten. ‘Daarmee brengen we ook patiëntkarakteristieken in kaart, zoals de angst voor het krijgen van een recidief, maar ook de redenen om al dan niet te kiezen voor chemotherapie. Zo kunnen we zien of de twee cohorten vergelijkbaar zijn. Je zou je bijvoorbeeld kunnen voorstellen dat minder angstige vrouwen vaker kiezen voor het weglaten van chemotherapie, of dat leeftijd van invloed is op de keuze. Superinteressant om te onderzoeken, en ook om te zien of dat per centrum verschilt.’

Circulerend tumor-DNA

Een ander onderdeel van de OPTImaL-studie richt zich op circulerend tumor-DNA (ctDNA) in het bloed. ‘We zullen op drie tijdspunten na de operatie bloed afnemen, en in het AvL ook al eenmaal vóór de operatie’, vertelt de onderzoeker. ‘Daarmee zullen we retrospectief kijken naar de dynamiek van ctDNA bij deze patiënten. Bijvoorbeeld: verdwijnt eventueel aanwezig ctDNA door de operatie? Maar ook: zou je vroege terugkeer van de ziekte eerder met ctDNA kunnen oppikken dan met beeldvorming? We gaan daar nu nog niet naar handelen, maar het kan wel nuttige informatie opleveren.’

Standaard TIL’s scoren

Als de OPTImaL-studie uitwijst dat chemotherapie inderdaad veilig kan worden weggelaten bij patiënten met stadium 1 TNBC en hoge TIL’s, dan hopen de onderzoekers internationale richtlijnen te kunnen veranderen. ‘In Spanje en Frankrijk is een kleinere studie opgezet die daar ook aan kan bijdragen’, voegt Rolfes toe. Ze wil pathologen stimuleren om nu al standaard TIL’s te scoren bij TNBC, zoals de richtlijn ook voorschrijft. ‘Retrospectieve studies laten heel duidelijk zien dat er goede evidence is om TIL’s nu al te implementeren in de praktijk. Het is voor onze studie mooi als pathologen in andere centra dat zelf kunnen doen, zodat de behandelaar eerder weet of een patiënt in aanmerking komt voor de studie.’ Het scoren van TIL’s kost niet veel tijd, maar pathologen moeten er wel in getraind worden. ‘Ze moeten een webinar volgen en een door de FDA geaccrediteerde cursus. Wij kunnen ze helpen om die laatste te vinden. De webinar organiseren we zelf om de zoveel maanden tijdens de studie. Het is heel leuk om te zien hoeveel pathologen daaraan meedoen en hoeveel enthousiasme de webinar oproept.’

Game Tilly

Om het scoren van TIL’s te vergemakkelijken en te objectiveren, is inzet van AI een goede optie. Patholoog dr. Hugo Horlings is hierbij betrokken en ontwikkelde samen met computerwetenschappers een game om AI te trainen voor het scoren van TIL’s: Tilly. Meer info: www.changegamers.nl.

Verschenen in Oncologie Up-to-date, januari 2025