Triac Trial wordt vervolgd

MEER INZICHT IN MCT8-DEFICIËNTIE

Dr. Stefan Groeneweg zet zijn onderzoek naar MCT8-deficiëntie en de behandeling ervan met het schildklierhormoonanaloog Triac voort. Groeneweg en zijn mentor dr. Eduard Visser bespreken de opzet van de Triac Trial II, die moet uitwijzen of deze behandeling ook de neurologische ontwikkeling van heel jonge patiëntjes kan verbeteren. Ze bestuderen verder onder meer het verband tussen de specifieke mutatie enerzijds en de ernst van symptomen anderzijds, en mogelijkheden voor neonatale screening.

Tekst: Diana de Veld

Patiënten met het MCT8-deficiëntie, ook wel bekend als Allan-Herndon-Dudley-syndroom, hebben een ernstige verstandelijke beperking en metabole problemen. De meeste patiënten zijn rolstoelgebonden en kunnen niet praten; velen overlijden op jonge leeftijd. De aandoening komt voor bij een op de 70.000 mannen en ontstaat door een mutatie in het SLC16A2-gen, gelegen op het X-chromosoom. Onderzoekers van het Erasmus MC ontdekten in 2003 dat dit gen codeert voor het transporteiwit MCT8 (monocarboxylaattransporter 8), waarvan zij aantoonden dat het essentieel is voor het transport van schildklierhormoon over de bloed/ hersenbarrière. De neurologische ontwikkelingsachterstand bij patiënten met MCT8-deficiëntie is het gevolg van tekort aan T3 in de hersenen. Opvallend is dat er in de rest van het lichaam juist te veel T3 aanwezig is. Dit zorgt voor verschillende problemen, zoals spierafbraak, een snel hartritme en ondergewicht. ‘Waarom de T3- niveaus buiten de hersenen zo hoog zijn, is nog niet helemaal duidelijk’, vertelt dr. Edward Visser. ‘Intuïtief zou je denken dat de hypofyse de schildklier aanzet tot extra veel productie, maar dat klopt niet. Waarschijnlijk ontstaat het torenhoge T3-niveau enerzijds door het wegvangen van schildklierhormoon in de nieren, waar de voorloper T4 verhoogd wordt omgezet naar T3. Anderzijds zou T4 langer in de schildklier blijven en daar worden omgezet in T3, dat vervolgens de schildklier uitlekt.’

Triac Trial

Het Erasmus MC loopt al jaren voorop in het onderzoek naar MCT8-deficiëntie, mede dankzij wijlen prof. dr. ir. Theo Visser. Beter begrip van het syndroom maakte de wens wakker om een medicijn te ontwikkelen. De onderzoekers stuitten daarbij op het molecuul Triac, reeds in de jaren vijftig van de vorige eeuw gesynthetiseerd. Dit schildklierhormoonanaloog kan dankzij een net iets gewijzigde vorm met hulp van een ander transporteiwit wél de hersencellen binnenkomen, en heeft daar een vergelijkbare werking als T3. Na positieve resultaten van Triac in preklinische studies werd de Triac Trial gestart, die liep van 2014 tot 2018. Dr. Stefan Groeneweg promoveerde in 2020 op onder meer deze studie. [1] ‘Aan de trial werkten 46 patiënten uit negen verschillende landen mee’, memoreert hij. ‘Zij kregen het medicijn een jaar lang elke dag. De resultaten waren erg positief: het T3 in het bloed daalde, waardoor patiënten aankwamen in gewicht en hun hartritme verbeterde. [2] Het medicijn is inmiddels off-label beschikbaar onder de naam Emcitate.

Het Zweedse bedrijf Rare Thyroid Therapeutics brengt Emcitate op de markt en hoopt de registratie voor MCT8-deficiëntie binnen een paar jaar rond te krijgen. Intussen proberen de onderzoekers zicht te houden op de toepassing wereldwijd (via compassionate use). ‘We krijgen patiëntendata en bloed toegestuurd en geven dosisadvies’, licht Visser toe. ‘We registreren alles en analyseren de resultaten, ook om te zien wat de effecten van langer gebruik zijn en of de resultaten buiten studieverband vergelijkbaar zijn.’ De onderzoekers hopen hierover binnenkort te publiceren.

Hoofdbalans als voorspeller

Het is niet eenvoudig de volle omvang van MCT8- deficiëntie in beeld te krijgen doordat het zo zeldzaam is. ‘Dankzij onze Triac Trial hebben we internationaal veel contacten opgebouwd’, zegt Visser. ‘We kennen nu artsen uit tientallen verschillende landen die elk een of enkele patiënten aanbrengen.’ De onderzoekers vroegen alle artsen om op identieke wijze patiëntgegevens aan te leveren. Groeneweg: ‘Zo konden we een veel verfijnder beeld krijgen van deze aandoening. We toonden bijvoorbeeld aan dat patiënten gemiddeld zo’n 30-35 jaar oud worden, maar dat 40% al op kinderleeftijd overlijdt.
Ook bleek dat bepaalde variaties in het ziektebeeld, met name het hoofd wel of niet rechtop kunnen houden, enorme impact heeft op de overleving.’ Dit maakt de hoofdbalans bruikbaar in de spreekkamer: ‘Je kunt ouders zo een realistisch toekomstscenario schetsen. Niet alleen in termen van levensverwachting, maar ook van de benodigde hoeveelheid zorg en de kans op complicaties zoals voedingsproblemen.’

Rol van ondergewicht

De onderzoekers zoomden ook in op het probleem van ondergewicht. ‘Dat komt waarschijnlijk enerzijds doordat de verstoorde slikfunctie voedingsproblemen veroorzaakt, anderzijds doordat de schildklier continu de stofwisseling aanjaagt waardoor het energieverbruik heel hoog is’, licht Visser toe. ‘We zagen dat patiënten die al op jonge leeftijd ernstig ondervoed zijn, eerder overlijden. Dat wijst op het belang om de voedingstoestand te optimaliseren. Toch bleek daar in ons cohort niet vaak op aangestuurd te worden: een heel groot gedeelte had bijvoorbeeld nog geen voedingssonde.’ Een causaal verband tussen een slechte voedingstoestand en eerder overlijden is bij MCT8-deficiëntie nog niet onomstotelijk bewezen, merkt Groeneweg op. ‘Wel weten we dat ondervoeding vatbaarder maakt voor infecties; en longontsteking is een frequente doodsoorzaak bij deze groep.’ Een andere veelvoorkomende doodsoorzaak bleek plotse hartdood. ‘Dat was anderen nog niet eerder opgevallen’, zegt Groeneweg. ‘Wel was bekend dat bijna alle patiënten een hoge hartslag hebben door de hoge T3-spiegel. Wij zagen daarnaast verschillende ritme- en geleidingsproblemen van het hart.’

Vervolgstudie naar Triac

De onderzoekers publiceerden de uitgebreide patiëntenkenmerken vorig jaar. [3] ‘Het natuurlijk beloop kennen is heel relevant voor onderzoek naar interventies’, merkt Visser op. ‘Bij een zeer zeldzame aandoening zijn placebogecontroleerde studies namelijk lastig uitvoerbaar; bovendien maken de positieve resultaten van de Triac Trial het onethisch om patiënten een placebo te geven. Historische controles zijn dan van cruciaal belang om het effect van een interventie te beoordelen. Ons referentiecohort kan daarbij van grote waarde zijn.’
Ook de vervolgstudie, de Triac Trial II, zal gebruikmaken van het referentiecohort. De meeste patiënten in de Triac Trial lieten bij de deelnemers geen verbetering in neurologische ontwikkeling zien, maar dat was gezien de gemiddelde leeftijd van 7 jaar ook niet meer te verwachten. De Triac Trial II gaat nu bepalen of behandeling op jongere leeftijd wél leidt tot een betere neurologische ontwikkeling. Hieraan zullen Europese en Amerikaanse patiënten deelnemen die bij inclusie jonger dan 2,5 jaar zijn. ‘Het voorbereidingstraject duurde net als bij de Triac Trial ongelofelijk lang, mede doordat naar elke punt en komma drie keer gekeken moest worden, maar we zijn nu goed van start’, vertelt Visser. ‘Sinds december 2020 zijn al zeven patiënten jonger dan 2,5 jaar geïncludeerd.’ De deelnemers zullen twee jaar lang Triac gebruiken, met controles op vaste tijdstippen.

Neonatale screening 

Uiteindelijk is het de bedoeling 12 tot 20 patiënten te includeren, afhankelijk van de leeftijd van de geïncludeerde patiëntjes. Promovendus Ferdy van Geest is verantwoordelijk voor de Triac Trial II. ‘Een van de dingen die we willen uitzoeken, is hoe vroeg je precies moet starten voor maximale winst’, zegt Visser. ‘We vermoeden zo snel mogelijk.’
Hiervoor is vroege diagnostiek uiteraard van groot belang. ‘Uit ons cohort blijkt dat je tijdens de neonatale screening vaak al bepaalde afwijkingen in het schildklierhormoonprofiel kunt zien’, merkt Visser op. ‘Driekwart van de internationale patiënten van wie we hielprikkaartjes konden bemachtigen, rolde zo uit de screening. Maar in de praktijk wordt vervolgens het thyreoïdstimulerend hormoon gemeten, dat bij deze patiënten normaal is. De conclusie luidt dan meestal dat er niets aan de hand is, óf dat er een verdenking is op centrale hypothyreoïdie waarvoor T4 wordt toegediend – wat juist niet gewenst is bij deze kinderen.’ In samenwerking met prof. dr. Anita Boelen van het Amsterdam UMC gaan de wetenschappers onderzoeken of het technisch haalbaar is om in het hielprikbloed ook T3 te bepalen, zodat kinderen met MCT8-deficiëntie direct na de geboorte in beeld komen. ‘De commissie Neonatale screening staat hier positief tegenover, omdat we beschikken over een behandeling die waarschijnlijk het best helpt in een vroeg stadium’, aldus Visser.

Verder onderzoek

Tijdens zijn promotieonderzoek onderzocht Groeneweg of er een verband bestaat tussen het type mutatie in het voor MCT8 coderende SLC16A2-gen en de ernst van de klinische symptomen. ‘Het zou ontzettend mooi zijn als je aan de hand van de mutatie in een vroeg stadium kunt voorspellen hoe ernstig de ontwikkeling wordt verstoord en welke complicaties kunnen worden verwacht’, legt hij uit. ‘Daarnaast wil je mogelijke effecten van interventies zoals Triac goed kunnen interpreteren.’ Inmiddels maakten de onderzoekers in hun lab alle mutaties na die ze wereldwijd tegenkwamen. ‘Dat waren er minstens honderd. Een klein deel ervan was niet na te bootsen, bijvoorbeeld wanneer de mutatie buiten het coderend gebied zat’, vertelt Visser. ‘Daarnaast creëerden we een groot aantal artificiële mutaties voor het geval we die ooit in praktijk tegenkomen.’ Het onderzoek naar verbanden tussen de restfunctie van de gemuteerde MCT8-eiwitten in het lab en de ernst van het klinische beeld is in de afrondende fase.
Nog meer fundamenteel onderzoek wordt uitgevoerd door postdoc dr. Nilhan Gunhanlar uit dezelfde groep. ‘Zij kweekt stamcellen uit patiëntcellen en laat die uitrijpen naar onder meer neuronen en astrocyten’, vertelt Visser. ‘Dit zijn heel tijdrovende labstudies, maar we hopen zo beter zicht te krijgen op de rol van MCT8 in de hersenen. Een van onze verwachtingen is dat MCT8 niet alleen belangrijk is om schildklierhormoon door de bloed/hersenbarrière te transporteren, maar ook in hersencellen zelf.’ De onderzoekers willen daarnaast bestuderen of MCT8 naast schildklierhormoon misschien nog andere stoffen transporteert. Er valt kortom nog genoeg te onderzoeken.

Dr. Stefan Groenweg promoveerde 11 februari 2020 aan de Erasmus Universiteit op zijn proefschrift Thyroid hormone transporters: from molecules to patients. Hij werkt als arts-assistent in het Juliana Kinderziekenhuis (Den Haag). Groeneweg wil zich specialiseren tot kinderarts, met als subspecialisatie endocrinologie of stofwisselingsziekten.

Dr. Edward Visser is internist-endocrinoloog en hoofd van het Schildklierlaboratorium in het Erasmus MC. Afgezien van zijn wetenschappelijk onderzoek legt hij zich toe op de zorg voor patiënten met zeldzame en complexe schildklierziekten.

Referenties

[1] Groeneweg S. Thyroid hormone transporters: from molecules to patients. 2020, February 11; Erasmus University Rotterdam. Retrieved from http://hdl.handle.net/1765/124639.
[2] Groeneweg S, Peeters RP, Moran C, et al. Effectiveness and safety of the tri-iodothyronine analogue Triac in children and adults with MCT8 deficiency: an international, single-arm, open-label, phase 2 trial. Lancet Diabetes Endocrinol. 2019;7(9):695-706.
[3] Groeneweg S, van Geest FS, Abacı A, et al. Disease characteristics of MCT8 deficiency: an international, retrospective, multicentre cohort study. Lancet Diabetes Endocrinol. 2020;8(7):594-605.

Verschenen in Endocrinologie, juni 2021