Toxiciteit bij stereotactische bestraling van levermetastasen verrassend gering

Een grote Nederlands-Belgische studie naar stereotactische bestraling van  levermetastasen laat goede resultaten zien als het gaat om lokale controle (1 jaar: 87%) en  overleving (mediaan 2,3 jaar). Bovendien blijkt de toxiciteit verrassend gering (graad ≥3: 3,9%). We spreken met radiotherapeut-oncologen dr. Alejandra Mendez Romero (Erasmus MC) en dr. Jeroen Buijsen (Maastro), respectievelijk eerste en laatste auteur van de publicatie in het International Journal of Radiation Oncology, Biology, Physics.

Welke behandelopties bestaan er voor patiënten met levermetastasen?
Radiotherapeut-oncoloog dr. Alejandra Mendez Romero: “De eerste optie is chirurgie. Wanneer opereren niet mogelijk is, vormen radiofrequente ablatie (RFA) of microwave ablatie (MWA) een alternatief. Daarnaast past men in Nederland stereotactische bestraling (SBRT) toe, meestal wanneer de andere lokale behandelingen niet haalbaar zijn. We startten hier in het Erasmus MC als eerste mee en inmiddels bieden veertien Nederlandse en Belgische ziekenhuizen de behandeling aan. Sinds 2014 staat SBRT bij levermetastasen als officiële behandeloptie genoemd in de richtlijnen voor colorectale tumoren. Daarnaast passen we SBRT ook regelmatig toe bij levermetastasen van onder meer long- en borsttumoren.”

Wat was de aanleiding voor jullie studie?
Radiotherapeut-oncoloog dr. Jeroen Buijsen: “Op initiatief van Alejandra ontstond in 2012 een samenwerkingsverband tussen alle dertien centra die SBRT toepasten voor levermetastasen behandelden – twaalf Nederlandse en één uit België. Het oorspronkelijke doel was om de behandelprotocollen onderling te harmoniseren, zowel qua doses en fracties op de tumor als qua doses op omliggende weefsels en organen. Inmiddels wisselen we ook veel kennis en ervaring uit om de zorg voor deze patiëntengroep te verbeteren.”
Mendez Romero: “
Zo kwam het idee om ook samen te gaan registreren en daarmee de uitkomsten van SBRT bij levermetastasen in een grote studie te onderzoeken. Tot nu toe waren er namelijk alleen kleine studies bij selecte groepen patiënten gedaan. We bespraken eerst welke items we wilden registreren, daarna moest er registratiesoftware ontwikkeld worden, we dienden aan alle wet- en regelgeving te voldoen, de medisch-ethische commissies moesten toestemming geven… Het was kortom een behoorlijk karwei, waarvoor de dertien ziekenhuizen zich met ondersteuning van het Technology Transfer Office verenigden in een consortium. Inmiddels zijn het veertien centra.”

Hoeveel patiënten hebben jullie bestudeerd en hoe zijn die behandeld?
Mendez Romero: “Tussen 2013 en 2019 zijn gegevens vastgelegd van 515 patiënten met een gemiddelde leeftijd van 71 jaar. We registreerden onder meer welke primaire tumor de patiënt had, wat de afmetingen van de metastase waren – want de grootte bepaalt voor een groot deel de kans op lokale controle – en in welk segment van de lever de metastase gelegen was. Verreweg de meeste patiënten hadden darmkanker (80%), verder waren er voornamelijk patiënten met long- en borstkanker. Het meest gebruikte behandelprotocol was 3 x 18-20 Gy (36%), gevolgd door  8×7,5 Gy (32%), 5×11-12 Gy (26%) en 12×5 Gy (7%).”
Buijsen: “Voor maximaal effect op de tumor heeft een lage fractionering met hoge doses de voorkeur, maar om de omliggende weefsels te sparen kiest men als dat nodig is voor lagere doses in meerdere fracties.”

Wat waren de bevindingen qua effectiviteit?
Mendez Romero:
“De mediane follow-up tijd voor lokale controle was 1,1 jaar en voor overleving 2,3 jaar. Na 1 jaar was 87% van de metastasen lokaal nog onder controle. Dit waren verrassend goede uitkomsten. Enkele patiënten zijn na vijf jaar nog steeds in leven. Er was in deze populatie geen relatie tussen de effectiviteit en het toegepaste behandelschema.”
Buijsen: “We hebben de follow-up zo goed mogelijk uitgevoerd, maar door de heterogeniteit van de groep was dat wel lastig: er is geen gestandaardiseerd controleschema voor alle tumorgroepen. Daarnaast is ook het begrip ‘lokale controle’ soms problematisch. Het is namelijk niet altijd duidelijk of dezelfde metastase weer is gaan groeien of dat er een nieuwe metastase is ontstaan. Maar al met al zijn de resultaten veel beter dan verwacht.”

En hoe staat het met de toxiciteit van SBRT bij levermetastases?
Buijsen:
“We brachten om praktische redenen alleen toxiciteit graad 3 of hoger in kaart – lagere toxiciteit is klinisch ook minder relevant. Graad 3 toxiciteit trad op bij 3,9% van de patiënten. Dit was wel de verrassendste bevinding van onze studie: dat die toxiciteit zo ontzettend gering was. Biologisch gezien geef je de lever namelijk een gigantische dosis; toch merken mensen er blijkbaar weinig van. De voornaamste klacht is vermoeidheid gedurende een aantal weken, daar waarschuw ik patiënten ook altijd voor. Maar bijvoorbeeld misselijkheid zagen we heel zelden. Ik geef er zelfs geen preventieve medicatie voor.”
Mendez Romero: “De lever is ook een bijzonder orgaan. De parallelle architectuur ervan maakt dat patiënten met minder leverweefsel toekunnen. Omdat je maar een klein volume bestraalt en genoeg orgaan spaart, is de levertoxiciteit dus gering. Het voornaamste risico zit hem in de langetermijn toxiciteit, zoals vernauwing van de centrale galweg, maag- of galblaasperforaties. Die zagen we in onze studie gelukkig maar zelden. De meeste langetermijn toxiciteit treedt op binnen twee jaar, dus ik verwacht dat er niet veel meer zal volgen. We houden dit natuurlijk wel in de gaten. In de toekomst zou ik graag verder inzoomen op de toxiciteit, ook om te zien of die verband houdt met de dosis. Misschien valt een deel van de toxiciteit dan nog te voorkomen.”

Hoe goed doet SBRT het in vergelijking met chirurgie, RFA en MWA?
Buijsen: “Dat is niet met zekerheid te zeggen: er zijn geen gerandomiseerde trials gedaan. Voor chirurgie, de oudste behandeling, is wel bewezen dat het levensverlengend werkt en soms zelfs cureert.”
Mendez Romero: “Er is indirect bewijs dat SBRT ongeveer even goed werkt als RFA en MWA, en voor sommige patiënten misschien zelfs beter. We zouden de verschillende behandelmethoden wel graag willen vergelijken maar dat is in praktijk heel lastig. Een aantal jaar geleden startte prof. Morten Høyer (Aarhus University) een vergelijkende studie waaraan wij ook zouden deelnemen, maar al tijdens de eerste fase in Denemarken en Zweden bleek dat er veel te weinig patiënten geïncludeerd werden. De studie kwam daardoor nooit goed van de grond.”

Welke verwachtingen hebben jullie voor SBRT bij levermetastasen?
Buijsen: “Ik hoop dat we een volwaardig deel van het arsenaal aan behandelingen voor levermetastasen blijven. Zelf zou ik graag meer vergelijkende data hebben zodat we in het MDO beter kunnen onderbouwen welke patiënt baat heeft bij SBRT en welke bij RFA of MWA.”
Mendez Romero: “Ik zie SBRT vooral als een complementaire behandeling die het mede mogelijk maakt om voor elke patiënt en situatie de beste gepersonaliseerde behandeling te kiezen. Met onze studie, waarin we de resultaten van kleinere studies bevestigen in een grote reguliere dwarsdoorsnede van de populatie, dragen we daar hopelijk aan bij.’