PARP-remmers waardevolle toevoeging aan eerstelijnsbehandeling ovariumcarcinoom

Ovariumcarcinoom wordt meestal gediagnosticeerd in een gevorderd stadium. Hoewel patiënten vaak goed reageren op de eerstelijnsbehandeling, ontwikkelt een groot deel van hen binnen twee jaar een recidief. Een langere progressievrije periode na de eerstelijnsbehandeling vergroot de kans dat een patiënt goed reageert op tweedelijns chemotherapie. Het nieuws dat toevoeging van PARP-remmers aan de eerste lijn de progressievrije periode aanzienlijk blijkt te verlengen is dan ook zeer welkom.

Op de ESMO werden twee grote studies gepresenteerd die de waarde onderzochten van PARP-remmers binnen de primaire behandeling van ovariumcarcinoom: de PRIMA-studie en de VELIA-studie. “Zodra wij op de ESMO de zaal uit liepen, waren zowel de PRIMA- als de VELIA-studie gepubliceerd in de New England Journal of Medicine”, vertelt internist-oncoloog prof. dr. Els Witteveen (UMC Utrecht).
Vorig jaar werd de SOLO-1-studie al gepresenteerd op de ESMO. “Die liet zien dat toevoeging van PARP-remmers resulteert in een langere progressievrije overleving voor patiënten met een BRCA-mutatie. De PRIMA- en VELIA-studies laten nu soortgelijke resultaten zien bij patiënten zónder BRCA-mutatie.” PARP-remmers in de recidiefsetting zijn al meer gangbaar. “En ook daar werd eerst de werkzaamheid bij BRCA-patiënten aangetoond, waarna de NOVA-studie liet zien dat PARP-remmers ook bij non-BRCA-patiënten werken.”

Langere progressievrije overleving

De vanuit Spanje gecoördineerde PRIMA-studie, waaraan een groot aantal landen meewerkte, richtte zich op patiënten met ovariumcarcinoom die goed reageerden op platinum-gebaseerde chemotherapie. Zij kregen na de chemotherapie als onderhoudsbehandeling eenmaal daags een tablet niraparib of een placebo. “De onderzoekers onderscheidden drie categorieën patiënten:, met homologe recombinatie-deficiëntie met of zonder BRCA-mutatie oftewel HR-deficiënt, of zonder problemen in dit reparatiemechanisme, oftewel HR-proficiënte patiënten”, zegt Witteveen. In alle patiëntengroepen bleek toevoeging van niraparib de progressievrije overleving te verlengen. Voor de totale groep steeg de progressievrije overleving van 8,2 maanden naar 13,8 maanden, met een hazard ratio van 0,62. “De progressievrije overlevingswinst is het grootst voor de HR-deficiënte groep met een hazard ratio van 0,43, onder te verdelen in 0,40 voor patiënten met BRCA-mutatie en 0,50 voor patiënten zonder BRCA-mutatie. De HR-proficiënte groep liet nog progressievrije overlevingswinst zien met een hazard ratio van 0,68. Dat laatste vinden we in Nederland in principe voldoende. Zulke overtuigende verbeteringen in de systeembehandeling hebben we overigens voor eierstokkanker al heel lang niet meer gezien.”
Dat ook patiënten zonder defect in de homologe recombinatie-reparatie baat hebben bij PARP-remmers, is op zich niet heel verwonderlijk, licht Witteveen desgevraagd toe. “De chemotherapie heeft bij deze patiënten veel DNA-schade veroorzaakt in de tumorcellen. Door PARP-remmers kunnen ze die schade minder goed repareren.”

PARP-remmers tijdens chemotherapie

De Amerikaanse VELIA-studie, waaraan onder andere ook het Verenigd Koninkrijk en Japan meewerkten, voegde de PARP-remmer veliparib toe aan de eerste lijn, ook weer in de drie categorieën HR-deficiënt met of zonder BRCA-mutatie en HR-proficiënt. “Hier werd de PARP-remmer echter tegelijk met de chemotherapie gestart, in plaats van pas na afloop zoals in de PRIMA-studie”, vertelt Witteveen. “De progressievrije overleving is daardoor in de VELIA-studie automatisch langer – de chemotherapie duurt tenslotte zo’n vijf maanden. Primair eindpunt was de totale progressievrije overleving, die verbeterde van 17,3 naar 23,5 maanden met een hazard ratio van 0.68. De verhouding van hazard ratio’s in de subgroepen komt keurig overeen met die in zowel de SOLO-1 als de PRIMA-studie.”

De hazard ratio voor de progressievrije overleving bleek in de VELIA-studie voor de HR-proficiënte groep 0,81. “Maar je moet bedenken dat in de VELIA-studie, in tegenstelling tot bij de andere studies, niet geselecteerd is op een goede respons op platinum-chemotherapie”, zegt Witteveen daarover. “De patiënten kregen immers direct bij aanvang van de chemotherapie al PARP-remmers. En als de chemotherapie minder schade heeft aangericht én er is geen HR-deficiëntie, dan kun je ook minder baat verwachten van PARP-remmers bij dit deel van de patiënten. Ik zou PARP-remmers dan ook niet adviseren bij patiënten die niet goed reageren op chemotherapie.”

De VELIA-studie bevat als opmerkelijke toevoeging ook een cohort waarin de PARP-remmer alléén tijdens de chemotherapie werd gegeven, dus niet als onderhoudsbehandeling erna. “Die groep was qua overleving niet te onderscheiden van de placebogroep”, merkt Witteveen op. “Deze aanpak is dus niet aan te raden. Bovendien trad er meer toxiciteit op, met name op het beenmerg. Dat zorgde ook voor dosisaanpassingen, wat weer effect kan hebben gehad op de progressievrije overleving”, vermoedt ze.

Overall survival

Behalve de progressievrije overleving lijken PARP-remmers in de eerste lijn ook een positief effect te hebben op de overall survival. “De 3-jaarsoverleving bij de SOLO-1 was bij de laatste update 84% versus 80% voor de placebogroep”, licht Witteveen toe. “Bij de PRIMA-studie zijn de data nog prematuur, maar ook daar zien we een gunstige trend.” Hoe zou het overigens komen dat de verschillen voor de algehele overleving minder groot zijn dan die voor de progressievrije overleving? “Ongetwijfeld zullen in de niet-PARP-groep patiënten zitten die in een later stadium meededen aan vervolgstudies waarin ze toch PARP-remmers kregen”, antwoordt de oncoloog. “Dan vergelijk je dus niet meer met een placebogroep.”

Combinatie met bevacizumab

Op hetzelfde congres werd ook de grotendeels Franse PAOLA-1 GINECO/ENgOT-ov25-studie gepresenteerd. “Die is voor de Nederlandse praktijk minder relevant, omdat de PARP-remmer olaparib daarin werd gecombineerd met bevacizumab. En in Nederland geven wij die onderhoudsbehandeling niet in de eerste lijn.” Bevacizumab na behandeling met platinum-chemotherapie geeft volgens Nederlandse beoordelaars namelijk te weinig toegevoegde waarde. “Het is een behandeling waarvoor patiënten eens in de drie weken een infuus moeten krijgen, met de nodige bijwerkingen zoals vermoeidheid en hypertensie. Studies toonden bovendien aan dat bevacizumab in een latere lijn evenveel effect geeft. We vinden het daarom belangrijker om patiënten tijdens een eerste progressievrije periode niet te belasten met deze behandeling”, verklaart Witteveen. Hoewel de meeste andere landen een onderhoudsbehandeling met bevacizumab wel in de richtlijnen hebben opgenomen, betwijfelt Witteveen of patiënten die ook altijd krijgen. “Dat in deze landen de PRIMA- en de VELIA-studie mogelijk waren, waarbij patiënten geen bevacizumab kregen terwijl dat volgens de richtlijnen aldaar wel zou moeten, zegt wel genoeg”, merkt ze op.

Ook de PAOLA-1-studie laat een langere progressievrije overleving zien door toevoeging van PARP-remmers, in dit geval olaparib. “Hoewel deze studie zoals gezegd minder relevant is voor Nederland, ondersteunen de resultaten wel de bevindingen dat PARP-remmers van toegevoegde waarde zijn bij ovariumcarcinoom”, vindt Witteveen. “Tegelijk valt de toxiciteit van de combinatie mee.”

Grote rol

Als Witteveen de verschillende studies samenneemt, ziet zij een grote rol weggelegd voor PARP-remmers in de eerstelijnsbehandeling van ovariumcarcinoom. “De trends in progressievrije overleving zijn voor alle groepen gelijk, en – wat heel belangrijk is voor een eerstelijnsbehandeling – er zijn geen nieuwe safety issues boven water gekomen. Weliswaar ontwikkelt een heel klein percentage ernstige beenmergproblematiek, namelijk MDS of leukemie. Dat is natuurlijk heel naar, maar het weegt niet op tegen de voordelen voor de overleving in de hele groep.” Ook de belasting voor de patiënt is vrij laag. “In de kwaliteit-van-leven-analyses worden geen verschillen gezien met placebo. Daarnaast is het een orale behandeling is waarbij je patiënten na de opstartfase slechts eens in de zes, zeven weken hoeft te zien. Ik ben dan ook van mening dat we PARP-remmers moeten opnemen in de eerste lijn voor patiënten met ovariumcarcinoom, mits zij goed reageerden op platinum-gebaseerde chemotherapie.”

Richtlijnen

De vraag is wel wanneer de richtlijnen worden aangepast. “Richtlijnen lopen vaak hopeloos achter op dit soort ontwikkelingen, en dat heeft vooral te maken met het rondkrijgen van de vergoeding”, zegt Witteveen. Ze geeft een overzicht van de huidige stand van zaken. “Olaparib – uit de SOLO-1-studie – is geregistreerd voor deze indicatie en staat momenteel in de sluis. De registratie voor niraparib zal waarschijnlijk binnen een paar maanden wel uitgebreid worden en vervolgens op vergoeding moeten wachten. Veliparib kent in Nederland nog geen registratie, dus dat zal langer duren.”

De komende tijd zullen artsen in Nederland deze dure PARP-remmers in de eerstelijnsbehandeling voor ovariumcarcinoom alleen binnen studieverband kunnen voorschrijven. “Op korte termijn zal in Nederland de FIRST-studie starten naar PARP-remming gecombineerd met immunotherapie in de eerste lijn. Maar er wordt binnen het medisch oncologisch netwerk van de Dutch Gynaecological Oncology Group gezocht naar andere mogelijkheden om de toegang tot PARP-remming in de eerste lijn te versnellen.”

Gepubliceerd in MedNet Oncologie, januari 2020